Page 28 - 《中国药房》2021年第1期
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4 讨论                                                各给药组的 SOD、GSH 活性均较模型组显著升高，且
            肿瘤的发生机制复杂，治疗方案的个体化差异大，                          CTX+LEH组的SOD活性、CTX+LEM组的GSH活性均
        传统化疗药物往往无法取得满意的疗效，且其不良反应                            显著高于CTX组，提示CTX+LEM组和CTX+LEH组表
                               [12]
        更是让部分患者难以耐受 ；随着抗肿瘤中药和化疗药                            现出更明显的抗氧化应激作用，说明联合用药可能通过
        物联合治疗在临床上的应用越来越多，研究发现，联合                            加强抗氧化应激作用来抑制肿瘤细胞的生长。
        用药可增强化疗药物的疗效并降低不良反应、细胞耐药                                VEGF、TNF-α、IL-6 等血管生成因子在参与血管生
                 [13]
        的发生率 。因此，从中药筛选出可以减少化疗药物的                            成过程中起到关键作用，而肝癌作为血管依赖性恶性肿
                                                                                               [20]
        毒性作用、又可以增加抗肿瘤疗效的药物显得十分重                             瘤，其生长和转移与血管生成密切相关 。有研究指
        要。基于LE本身具备一定的抗肿瘤活性，同时毒性低、                           出，VEGF与其受体结合，可通过诱导正常内皮细胞的有
                       [7]
        安全性高的特点 ，本研究初步探索了其与CTX联合用                           丝分裂和趋化来增加血管的通透性，从而促进新生血管
                                                                                   [21]
        药治疗肝癌的效果。结果显示，各给药组小鼠体内肿瘤                            的形成和肿瘤细胞的生长 。炎症与癌症之间的功能
        细胞的生长均受到不同程度的抑制，提示 CTX 或 LE 单                       关系已被广泛研究，炎症微环境被认为在肝癌发展的不

        用及两者联用均表现出一定的抗肿瘤活性；此外，当                             同阶段都发挥着重要的作用             [22-23] 。有报道称，作为炎性
        CTX与不同剂量LE联合用药时，q值在0.85～1.15范围                      细胞因子的TNF-α和IL-6在肝癌组织中呈高表达，使用
        内，提示两药联合的抑瘤作用相加。                                    CTX治疗肝癌可改变肿瘤生长的微环境，并有效地抑制
            胸腺和脾脏作为机体重要的中枢免疫器官，与机体                          炎症的发生，从而减少 TNF-α和 IL-6 的分泌，延缓或阻
                                                                        [24]
        免疫表达密切相关；如果胸腺和脾脏功能受到不良影                             断肿瘤的生长 。本研究结果显示，各给药组小鼠肿瘤
        响，可能使免疫调节失衡，产生一系列免疫性疾病，故机                           组织中 VEGF、TNF-α、IL-6 水平均显著降低，且 CTX+
        体免疫功能的变化可由TI和SI反映 。与模型组比较，                          LEM 组、CTX+LEH 组的 VEGF、TNF-α水平以及各联用
                                       [14]
        CTX组小鼠TI和SI均下降，不同剂量LE单用组TI未见                        组的IL-6水平均显著低于CTX组，与上述文献结果基本
        明显改变，不同剂量联用组的 TI 下降，而其余各给药组                         一致。这提示联合用药可以显著地抑制VEGF、TNF-α、
        的SI均未见明显变化；与CTX组比较，不同剂量联用组                          IL-6的分泌，其中CTX+LEM组、CTX+LEH组的抑制作
        小鼠的 TI 和 SI 均明显升高。上述结果提示，LE 可有效                     用更强，表明CTX联合LE治疗可以增强CTX抑制血管
        防止CTX治疗肝癌小鼠时引起的免疫抑制，并维持和提                           生成因子分泌的作用。
        高其免疫功能。此外，大多数的抗肿瘤药物在起到治疗                                肿瘤细胞凋亡在癌症的发生和发展中起着重要的
        作用的同时，通常伴有骨髓抑制的毒副作用，其中                              作用。有学者发现，许多受体介导的细胞信号转导和众
        WBC、RBC、PLT与骨髓抑制密切相关 。本研究显示，                        多不同基因均参与了肿瘤细胞凋亡的激活，并分别调控
                                         [15]
                                                                           [25]
        与模型组比较，CTX 组小鼠的 WBC 计数明显降低，但                        肿瘤细胞的凋亡 。这些基因包括具有促进细胞凋亡
        RBC 计数和 PLT 计数未见明显变化。这提示荷瘤小鼠                        作用的 p53、Bax 和具有抑制细胞凋亡作用的 Bcl-2 等。
        出现骨髓抑制，但各指标有所差异，可能与粒细胞在机                            p53 可上调 Bax、下调 Bcl-2 的表达，影响肿瘤细胞的凋
        体的生存周期较短、红细胞和血小板的生存周期较长有                            亡，改变线粒体的渗透性，从而影响下游促凋亡基因的
          [16]
                                                                [26]
        关 。与 CTX 组比较，各剂量联用组的 WBC 计数明显                       功能 。本研究结果显示，与模型组和 CTX 组相比，
        改善，提示联合用药可以减少CTX治疗时所产生的骨髓                           CTX+LEM 组 p53、Bax 表达水平显著升高而 Bcl-2 的表
        抑制毒性。此外，本研究结果还显示，与模型组比较，                            达水平显著降低，且 CTX+LEM 组 p53、Bax 蛋白的表达
        CTX 组小鼠血清中 AST 和 BUN 含量均显著降低，但各                     水平均显著高于 CTX 组，而 Bcl-2 蛋白的表达水平显著
        联用组小鼠的肝、肾功能指标均无明显变化，提示联合                            低于 CTX 组，提示联合用药可能增强 CTX 促肿瘤细胞
        用药未增加化疗药物的肝、肾毒副作用。                                  凋亡的作用。
            氧化应激与肿瘤的产生、发展和转移有密切联系，                              综上所述，CTX 联合 LE 治疗肝癌模型小鼠可以增
        大量研究都涉及了氧化应激引起的损伤及其参与细胞                             加CTX的抗肝癌作用，这可能与联合用药具有更强的抗
        增殖、凋亡等过程        [17-18] 。MDA 是脂类氧化最终产物，反            氧化应激、抑制血管生成和炎症因子分泌以及调控凋亡
        映了机体氧化受损程度；SOD和GSH可清除氧自由基，                          蛋白表达有关，且联合用药毒性较小。本文结果可能为
        减少或修复细胞损伤，具有调节细胞凋亡的功能 。本                            LE抗肝癌的作用机制提供新的思路，提示LE可能是一
                                                  [19]
        研究结果显示，各联用组小鼠肿瘤组织中 MDA 含量均                          种潜在的治疗肝癌的药物，但尚需进一步研究探讨其具
        较模型组显著降低，且 CTX+LEH 组显著低于 CTX 组；                     体作用机制。


        ·22 ·   China Pharmacy 2021 Vol. 32 No. 1                                    中国药房    2021年第32卷第1期
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