Page 131 - 《中国药房》2021年第1期

酪氨酸激酶抑制剂相关治疗药物监测的研究进展 Δ

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张晓旭 ，郭志烨，缴万里，褚智君，刘晓红，侯林中（唐山市工人医院药学部，河北 唐山 063000）
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中图分类号 R979.1 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2021）01-0121-08
DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.01.22

摘 要 目的：了解酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）在治疗药物监测（TDM）方面的研究进展，为促进其临床合理用药提供参考。方法：
以“酪氨酸激酶抑制剂”“治疗药物监测”“血药浓度”“Tyrosine kinase inhibitors”“Therapeutic drug monitoring”“Concentrations”等为
关键词，在中国知网、万方数据库、维普网、PubMed等数据库中组合检索2000年7月－2020年7月发表的相关文献，从药动学/药
效学、药物相互作用、暴露与疗效/毒性和常用检测方法等方面对主要TKIs相关TDM的现有证据进行总结。结果与结论：TKIs主
要包括伊马替尼、厄洛替尼、吉非替尼、索拉非尼、达沙替尼、舒尼替尼、尼洛替尼、拉帕替尼、阿帕替尼等药物。TKIs的药动学在
个体间差异较大，且饮食、吸烟、性别等因素均会影响其药动学参数；药物之间的相互作用可能会引起TKIs药物暴露量的变化，导
致患者出现 TKIs 血药浓度过高或过低的情况。多数 TKIs 药物将谷浓度（cmin ）值作为其监测浓度，权衡疗效与毒性反应。虽然
TKIs的暴露量与疗效/毒性之间具有相关性，但确切关系尚不清楚。TKIs常用的定量分析方法为高效液相色谱结合紫外检测、液
相色谱串联质谱和酶联免疫吸附测定法等。目前，对TKIs的TDM研究仍处于探索阶段，仍需要进一步研究以确定其治疗窗口，
以实现TKIs的常规监测并制订相关共识指南，从而促进其临床合理用药。
关键词 酪氨酸激酶抑制剂；治疗药物监测；血药浓度；药动学；药效学；药物相互作用

酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）是在20世纪90年代初发 1 TKIs
展起来的一类能抑制酪氨酸激酶活性的化合物，如伊马 TKIs是以受体酪氨酸激酶为靶点的小分子药物，其
替尼作为第一个 TKIs，用于治疗慢性粒细胞白血病 作用机制是与三磷酸腺苷（ATP）竞争性地结合激酶域的
（CML），彻底改变了对CML的治疗效果，大大提高了机 ATP 结合位点，来阻止或减少酪氨酸激酶的磷酸化，最
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体的存活率 。TKIs 作为一种靶向治疗药物，临床获益 终实现抵抗肿瘤增殖的作用。TKIs 与传统细胞毒类抗
巨大，但由于其耐药性和毒性而导致的治疗失败时有报 癌药比较，具高选择性、不良反应少等特点，广泛用于
[2]
道 。研究表明，TKIs表现出较高的药动学差异性，可能 CML、胃肠间质瘤（GIST）、小细胞肺癌（SCLC）、非小细
是由于食物摄入、联合用药、疾病或其他因素所致，这种 胞肺癌（NSCLC）、肝细胞癌（HCC）、肾癌（RCC）等的治
药物暴露水平的变化将导致药物毒性的产生或治疗效 疗 。目前，小分子TKIs在癌症的治疗中已经取得了巨
[4]
果不佳，故TKIs的血药浓度比给药剂量更能预测治疗反 大的进展，并有望克服肿瘤多药耐药性，实现安全、个体
[2]
应 。越来越多的药动学/药效学研究表明，血药浓度与 化的给药，在癌症治疗领域发挥更重要的作用 。
[5]
临床结果之间存在相关性。治疗药物监测（TDM）被认 2 TDM
为是评估临床结果和指导个体化给药的重要技术。许
TDM 最初仅用于分析临床毒物，现在已经逐步发
多研究强调TDM对TKIs的临床应用非常有益，故TDM
展为指导临床合理用药的重要工具。其可对治疗指数
可能为TKIs个体化治疗和通过剂量调整改善临床反应
窄、毒性作用强、个体差异大的药物进行血液或其他体
提供一个有用的工具 。因此，笔者以“酪氨酸激酶抑制
[3]
液的药物浓度监测，以指导临床制订个体化给药方案，
剂”“治疗药物监测”“血药浓度”“Tyrosine kinase inhibi-
提高药物治疗水平，达到临床安全、有效、合理用药的目
tors”“Therapeutic drug monitoring”“Concentrations”等为
的。目前，临床上开展 TDM 的药物主要有免疫抑制剂
关键词，在中国知网、万方数据库、维普网、PubMed等数
类药物、精神类药物、抗肿瘤类药物、心血管类药物、抗
据库中组合检索 2000 年 7 月－2020 年 7 月发表的相关
真菌类药物及抗生素等，TDM 为这些药物的临床合理
文献，从药动学/药效学、药物相互作用、暴露与疗效/毒
使用提供了重要依据 。
[6]
性和常用检测方法等方面对常用TKIs相关TDM的现有
TDM的临床应用主要建立在药物的药效学和药动
证据进行总结，以期更好地定义TKIs的浓度-效应关系，
学研究基础之上。TDM 通过及时监测患者的血药浓
最大限度地提高TKIs的疗效并减少其毒性，从而促进其
度[主要参数包括坪浓度、峰浓度（cmax ）、谷浓度（cmin ）以
临床合理使用。
及血药浓度-时间曲线下面积（AUC）等]，能更早判断患
Δ 基金项目：河北省医学适用技术跟踪项目（No.G2018122）
者是否存在治疗失败、疗效不佳或过量中毒的风险，并
＊主管药师，硕士。研究方向：治疗药物监测。电话：0315-
通过明确的量效（毒）关系，建立血药浓度与疗效/毒性之
3722840。E-mail：zhangxiaoxu198909@126.com
间的关系；同时还要考虑联合用药时，药物的相互作用
# 通信作者：主任中药师，硕士。研究方向：药物分析、治疗药物
监测。电话：0315-3722618。E-mail：915580685@qq.com 对药物疗效及毒性的影响；其核心是利用光谱法、色谱
中国药房 2021年第32卷第1期 China Pharmacy 2021 Vol. 32 No. 1 ·121 ·