Page 135 - 《中国药房》2021年第1期
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尼的cmax和药物暴露显著增加，但在长期联合治疗时，也                        性环境中的溶解，其溶解度随着pH值的增加而降低 ；
                                                                                                        [66]
                                    [75]
        会使拉帕替尼的肝毒性风险更高 。                                   与胃酸抑制剂（PPI 和 H2RA）合用时，大多数 TKIs 的血
            目 前 ，拉 帕 替 尼 血 药 浓 度 的 检 测 手 段 主 要 有           药浓度会降低，故需要在TDM指导下进行剂量调整。
        HPLC-UV 和 LC-MS/MS 等定量分析方法，要求其质量                       虽然 AUC 曲线是评价血药浓度的最佳方法，但临
                                      [19]
        浓度的线性范围为25～5 000 ng/mL 。                           床多次采血会对患者造成损伤。多数 TKIs 将 cmin值作
        3.9 阿帕替尼                                           为其监测血药浓度，用以权衡疗效与毒性反应：伊马替
            阿帕替尼于 2014 年经我国国家药品监督管理局                       尼的建议cmin治疗质量浓度范围为1 000～1 500 ng/mL；
       （NMPA）批准上市，主要用于治疗晚期胃癌，包括胃食管                         厄洛替尼的靶向作用cmin被认为是500 ng/mL；吉非替尼
        腺癌（GEA）或其他晚期癌症（如 NSCLC、乳腺癌、HCC                     的靶向作用 cmin 被认为是 200 ng/mL；索拉非尼 cmin 为
        和甲状腺癌等）；其血药浓度在给药 3～4 h 左右可达到                       3 750～4 300 ng/mL 被证明是有临床疗效的；尼洛替尼
        cmax，t1/2约为 9 h；其主要由 CYP3A4 或 CYP3A5 代谢，主          cmin建议为 500 ng/mL；舒尼替尼的治疗窗口为间歇给药
        要可生成 9 种代谢产物，其中大多数为活性代谢产                           时 cmin 为 50～87.5 ng/mL 和连续给药时 cmin 为 37.5～75
        物 。主要代谢物包括E-3-羟基-阿帕替尼（M1-1）、Z-3-                   ng/mL；拉帕替尼 cmin保持在 550 ng/mL 是安全有效的。
          [76]
        羟基-阿帕替尼（M1-2）、阿帕替尼-25-N-氧化物（M1-6）                  而达沙替尼的TDM方法是测定患者的cmin和cmax （或 c2 h ）
        和E-3-羟基-阿帕替尼-O-葡萄糖醛酸（M9-2）           [77-78] 。     来确定治疗效果，用于预测疗效与不良反应：cmax或c2 h需
            阿帕替尼的 cmax 在一定程度上可反映其药效的强                      到达 50 ng/mL 以上以获得临床反应，而 cmin 需小于 2.5
        度：该药的口服剂量为500～850 mg，服药第1天血药浓                      ng/mL以避免胸腔积液的发生。阿帕替尼需测定cmax，前
                                           [79]
        度的 tmax为 3～4 h，第 28 天 tmax为 4～4.7 h 。为方便研          期Ⅰ期临床药动学研究显示，剂量为 500～850 mg 时其
                                              [79]
        究和比较，可将阿帕替尼服药后 4 h 作为 tmax 。阿帕替                    cmax为1.521～2.833 μg/mL。
        尼的合理治疗窗还有待研究，前期Ⅰ期临床药动学研究                               TKIs常用的定量分析方法为HPLC-UV法、LC-MS/
        显示，500～850 mg 剂量阿帕替尼的 cmax为 1.521～2.833            MS 法和 ELISA 法等。由于 HPLC-UV 法简单且具成本
        μg/mL，但个体差异显著，变异系数达55.9％～90％ 。                     效益，故此方法较为普遍；但其灵敏度较低，达不到某些
                                                   [80]
            阿帕替尼在大鼠体内药动学的研究结果显示，联用                         TKIs 药物最低定量限的灵敏度，如达沙替尼（检测定量
        酮康唑或伏立康唑可显著增加其 cmax和 AUC；而联用伊                      下限为0.1 ng/mL）等的定量分析中仅能采用灵敏度更高
                                      [76]
        曲康唑对其药动学参数无显著影响 。也有研究显示，                           的LC-MS/MS法进行血药浓度检测 。
                                                                                         [51]
        阿帕替尼联用伊曲康唑可导致其血浆清除率下降40％、
                                                               TKIs作为一种靶向药物，在其靶点上发挥作用的浓
                       [81]
        暴露量增加 75％ ，但该发现的临床意义仍有待确定。                         度过低或过高均可能导致治疗无效或新的不良反应，甚
        阿帕替尼联合 CYP3A4 诱导剂利福平可使其血浆清除
                                                           至引起药物相关性疾病，因此应根据临床实际制订有效
                                 [77]
        率增加5.6倍、AUC降低83％ 。                                 和安全的个性化治疗方案 。TDM 基于药物的血药浓
                                                                                  [36]
            目 前 ，阿 帕 替 尼 血 药 浓 度 的 检 测 手 段 主 要 有
                                                           度，可将结果与预定目标水平进行比较，通过平衡药物
        HPLC-UV、LC-MS/MS 等定量分析方法，亦有研究建立
                                                           的临床疗效和毒性来个性化给予适当的药物剂量。为
        了分辨力好和灵敏度高的二维液相色谱法（2D-LC）对                         了避免药物不良反应和控制个体间的药动学波动，在患
        阿帕替尼进行定量分析；方法要求其质量浓度的线性范
                                                           者服用TKIs后应根据TDM结果寻找到理想的药物剂量。
                            [78]
        围为1.00～1 000 ng/mL 。
                                                               TDM可能是平衡药物临床疗效与不良反应的有效
        4 结语
                                                           方法，但到目前为止，对于TKIs的TDM研究仍处于探索
            TKIs绝大多数是口服药物，其药动学在个体差异间
                                                           阶段，虽然多数 TKIs 药物的血药浓度与其疗效/毒性之
        较大，导致药物暴露量存在巨大差异。除伊马替尼和舒                           间具有相关性，但暴露量与疗效/毒性之间的确切关系尚
        尼替尼外，多数TKIs的吸收受饮食的影响，故多推荐空
                                                           不清楚，需要进一步的研究以确定TKIs治疗窗口，以期
        腹给药（应饭前 1 h 或饭后 2 h 服药）；除饮食外，其他因
                                                           实现TKIs的常规监测并制订相关共识指南，从而促进该
        素（吸烟、性别等）也能影响TKIs药物的药动学参数，如
                                                           类药物的临床合理用药。
        吸烟能显著降低厄洛替尼的血药浓度，性别可影响尼洛                           参考文献
        替尼的暴露量。                                            [ 1 ]  O’BRIEN SG，GUILHOT F，LARSON RA，et al. Ima-
            大多数 TKIs 可经 CYP 酶系代谢，特别是 CYP3A4，
                                                                tinib compared with interferon and low-dose cytarabine
        TKIs与经CYP代谢的药物相互作用可能会引起药物暴
                                                                for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leuke-
        露量的大幅变化。与CYP3A诱导剂联合使用可能导致                               mia[J]. N Engl J Med，2003，348（11）：994-1004.
        TKIs 疗效降低，与 CYP3A 抑制剂联合使用可能导致                      [ 2 ]  HE Y，ZHOU L，GAO S，et al. Development and valida-
        TKIs 高度暴露而使其毒性增加，故应注意或避免 TKIs                           tion of a sensitive LC-MS/MS method for simultaneous
        药物与 CYP3A4 抑制剂或诱导剂之间的药物相互作                              determination of eight tyrosine kinase inhibitors and its ap-
        用。多数TKIs为弱碱性药物，其吸收速度取决于在胃酸                              plication in mice pharmacokinetic studies[J]. J Pharm


        中国药房    2021年第32卷第1期                                               China Pharmacy 2021 Vol. 32 No. 1  ·125 ·
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