Page 133 - 《中国药房》2021年第1期
P. 133

这一结论仍需研究验证。还有研究显示，较高的吉非替                           细胞白血病（Ph+ALL），也可用于治疗小儿患者慢性期
                                                                                               [42]
        尼暴露量可能与腹泻和肝毒性的发生有关 。                               Ph+CML；其到达 cmax 的时间为 0.5～3 h ，并主要由
                                            [32]
            研究发现，用大剂量雷尼替丁预处理后，吉非替尼                         CYP3A4 代谢，主要代谢产物有羟基化代谢物（M20 和
                                        [35]
        的AUC和cmax分别下降至60％和30％ 。CYP3A4诱导                    M24）、N-去烷基化代谢物（M4）、N-氧化物（M5）、酸化代
                                                                                                       [43]
        剂和抑制剂对吉非替尼的暴露也有很大的影响，如                             谢物（M6），其中具有活性的代谢物为M4、M5和M6 。
        CYP3A4 抑制剂伊曲康唑可使吉非替尼的 AUC 显著增                          达沙替尼的血药浓度在治疗28 d后达稳态 ，服药
                                                                                                    [44]
        加 78％，而相反地，CYP3A4 诱导剂利福平联用会降低                      后2 h的血药浓度（c2 h ）能够在较短的时间内准确地预测
                       [31]
        吉非替尼的 AUC 。CYP3A4 抑制剂增加了吉非替尼                       其 AUC，并可用于预测疗效 。前期研究多选择测定
                                                                                    [45]
                                                                                                   [46]
        暴露量，可能提高其治疗效果，但使其毒性潜力亦增加；                          cmin和 cmax （或 c2 h ）来确定达沙替尼的治疗效果 。研究
        另一方面，CYP3A4诱导剂可能使吉非替尼的疗效降低，                        显示，达沙替尼的 cmin与患者的胸腔积液不良反应显著
        故应注意或避免吉非替尼与 CYP3A4 抑制剂或诱导剂                        相关，其cmin每增加1.0 ng/mL，则发生不良反应的危险比
        联合用药    [31]  。                                    增加 1.22 倍以上，故其 cmin不应超过 2.5 ng/mL；而其 cmax
            目 前 ，吉 非 替 尼 血 药 浓 度 的 检 测 手 段 主 要 有           与临床疗效有关，故达沙替尼需较高的 cmax或 c2 h （＞50
        HPLC-UV 或 LC-MS/MS 等定量分析方法，要求其质量                   ng/mL）以获得临床反应，且需较低的 cmin （＜2.5 ng/mL）
                                    [19]
                                                                               [45]
        浓度的线性范围为4～800 ng/mL 。                              以避免胸腔积液的发生 。
        3.4 索拉非尼                                               达沙替尼的吸收受饮食影响，但变化并不明显，其
            索拉非尼于 2005 年经美国 FDA 批准上市，主要用                   单剂量给予 100 mg 后，高脂餐受试者的平均 AUC 增加
                                                               [47]
        于治疗各种实体性肿瘤，如晚期肾细胞癌、不可切除或                           14％ 。有研究表明，患者每天口服 CYP3A4 抑制剂酮
        转移的肝细胞癌、放射性碘治疗失败后局部复发或转                            康唑 400 mg 可使达沙替尼的 cmax和 AUC 分别增加 4 倍
        移、进行性和分化的甲状腺癌；其口服生物利用度较低                           和 5 倍 。目前，尚无关于达沙替尼与 CYP3A4 诱导剂
                                                                 [48]
       （28％～49％），受高脂饮食影响，血浆白蛋白结合率高                         之间相互作用的药动学数据，但仍不推荐其与 CYP3A4
        达 98％，t1/2为 25～48 h 。其经 CYP3A4 代谢后会产生              诱导剂联合用药 。胃肠道中的酸碱环境也会影响达
                                                                          [49]
                           [36]
        索拉非尼 N-氧化物、N-去甲基索拉非尼、N-羟甲基索拉                       沙替尼的吸收，例如与H2RA联合用药可使达沙替尼的
        非尼等代谢产物，其中索拉非尼 N-氧化物的含量最高，                         AUC 和cmax 分别下降61％和63％；与PPI 联合用药可使
        且活性与原型药相当 。                                        达沙替尼的 AUC 和 cmax分别下降 43％和 42％ 。有研
                                                                                                   [45]
                          [37]
            索拉非尼至少在用药 7 d 后才可达到稳态浓度，在                      究表明，健康受试者服用达沙替尼后再服用法莫替丁，
        下一次给药前收集血液样本可确定其 cmin 。索拉非尼                        可使达沙替尼的AUC减少约60％；而服用达沙替尼2 h
                                            [38]
                                                                                                     [50]
        的暴露量与其严重毒性之间存在联系，但尚未确定其特                           后再服用法莫替丁，对达沙替尼的暴露无影响 。因
        定的目标浓度 。索拉非尼血药浓度的增加与除皮疹                            此，使用达沙替尼时应避免与抑酸药（如 H2RA、PPI）联
                    [36]
                                                                                           [50]
        外的所有不良反应（如手足综合征、腹泻、高血压、疲劳                          用或间隔服用来减少对其吸收的影响 。
        和腹痛）的发生显著相关；在严重不良反应患者中，索拉                              目 前 ，达 沙 替 尼 血 药 浓 度 的 检 测 手 段 主 要 为
        非尼的血药浓度高达10 000 ng/mL，应减少剂量或停药，                    LC-MS/MS方法；临床上推荐达沙替尼的检测定量下限
                                            [36]
        使其血药浓度下降到 5 000～8 000 ng/mL 。根据临床                  为0.1 ng/mL ，要求其质量浓度的线性范围为0.1～200
                                                                      [51]
        研究，当索拉非尼 cmin为 3 750～4 300 ng/mL 时，被证明             ng/mL 。
                                                                 [19]
        是有临床疗效的 ，但仍需进一步确定索拉非尼的治疗                           3.6  舒尼替尼
                      [38]
        窗口，以用于其常规TDM。                                          舒尼替尼于 2006 年经美国 FDA 批准上市，主要用
            进食条件下，索拉非尼在个体间的变异性较高，故                         于治疗晚期或转移性 RCC、GIST 和神经内分泌肿瘤
                        [39]
        推荐患者空腹给药 。CYP3A4抑制剂可导致索拉非尼                         （NET）；其口服吸收缓慢，不受食物影响，口服后 6～12
        过度暴露，引发严重毒性 ，例如对乙酰氨基酚分别使                           h 内可达到 cmax 。舒尼替尼主要的代谢酶为 CYP3A4，
                              [40]
                                                                        [52]
        索拉非尼及索拉非尼 N-氧化物 cmax增加 60％和 83％ ；                  在其作用下可生成有活性的代谢产物 N-去乙基舒尼替
                                                     [41]
        与新霉素联合给药会干扰其解偶联，使索拉非尼全身暴                           尼（SU012662）；SU012662 和舒尼替尼具有相似的生物
                                                                                                     [53]
        露量降低＞50％ 。                                         活性，两者的半衰期分别为80～110 h和40～60 h 。
                      [39]
            目 前 ，索 拉 非 尼 血 药 浓 度 的 检 测 手 段 主 要 有               舒尼替尼至少需要给药 2 周后才能达到药动学稳
        HPLC-UV 和 LC-MS/MS 等定量分析方法，要求其质量                   态，在最后一次给药后11～38 h采集血样可获得cmin，以
        浓度的线性范围为25～5 000 ng/mL 。                           衡量暴露量与疗效/毒性间的关系 。SU012662作为舒
                                      [19]
                                                                                        [54]
        3.5  达沙替尼                                          尼替尼的一种等效活性代谢物，在很大程度上有助于维
            达沙替尼于 2006 年经美国 FDA 批准上市，主要用                   持稳定状态下的总暴露量，故舒尼替尼总 cmin是由舒尼
        于成人的适应证包括慢性期的费城染色体阳性慢性髓                            替尼和SU012662血药浓度的总和表示 。有研究通过
                                                                                             [55]
        细胞性白血病（Ph+CML）和费城染色体阳性的急性淋巴                        对Ⅰ～Ⅲ期临床试验的患者进行回顾性汇总数据分析，


        中国药房    2021年第32卷第1期                                               China Pharmacy 2021 Vol. 32 No. 1  ·123 ·
   128   129   130   131   132   133   134   135   136   137   138