Page 132 - 《中国药房》2021年第1期
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法和免疫法等现代分析技术检测如血液、唾液和尿液中                            3.2 厄洛替尼
        药物或代谢产物的浓度 。                                            厄洛替尼于 2004 年经美国 FDA 批准上市，主要用
                            [6]
        3 主要TKIs药物的TDM                                      于转移性 NSCLC 和晚期、不可切除或转移性胰腺癌的
        3.1 伊马替尼                                            治疗；其口服后吸收良好，给药后 2～4 h 达到 cmax；由于
            伊马替尼于 2001 年经美国食品药品管理局（FDA）                     厄洛替尼的吸收可能受食物的影响，其生物利用度从
        批准上市，主要用于 CML、GIST 和 SCLC 的治疗；其口                    60％～100％不等；厄洛替尼具有较高的亲脂性，血浆蛋
        服生物利用度可高达98％，且不受进食影响，给药后2～                          白的结合率约为95％，因此同时给予具有较高的血浆蛋
        4 h血药浓度可达到cmax 。伊马替尼主要经体内细胞色                        白结合药物可导致未结合的厄洛替尼血药浓度改变；其
                            [7]
        素P450 （CYP）3A4 和 CYP3A5代谢，其由CYP3A4代谢为               主要由 CYP3A4 和 CYP3A5 代谢，主要药理活性代谢物
        主要活性代谢物 N-去甲基代谢物（CGP74588），后者的                      为OSI-420 [20-21] 。
                                                                                              [22]
                               [8]
        体外效力与伊马替尼相似 。伊马替尼和去甲基伊马替                                有研究建议厄洛替尼应监测其 cmin 。为确保血液
        尼的半衰期分别约为18 h 和40 h 。                               样品为稳态cmin样品，多在厄洛替尼第1次给药26～30 d
                                     [10]
                              [9]
                                                                                             [23]
            AUC 可作为伊马替尼治疗反应的重要预测因子。                         后的下次给药前收集患者的血液样本 。有研究显示，
                                                                                               [24]
        伊马替尼的 AUC、cmax和 cmin相互关联，cmin随时间的变化                 厄洛替尼的疗效与其血药浓度呈正相关 ，同时其导致
                                                                                                         [25]
        较小（与 cmax比较），且比 AUC 更容易监测，故应监测其                     皮疹的发生和严重程度也与血药浓度的增加有关 。
                                                   [12]
           [11]
        cmin 。伊马替尼在至少连续服药29 d后达到稳态 ，在                       有研究提出了厄洛替尼最小的血药浓度阈值，在治疗
        稳态条件下，于给药后（24±2）h取血，所测浓度即为其                         NSCLC 时，500 ng/mL 被认为是其靶向作用的 cmin，但仍
           [13]
                                                                                              [26]
        cmin 。目前，伊马替尼有效浓度范围尚未明确，有报道                         需进一步研究探索其血药浓度有效范围 。
        称，治疗 CML 时其 cmin＞1 000 ng/mL、治疗 GIST 时其                 与非吸烟患者比较，吸烟患者的厄洛替尼 cmin明显
                                                                                              [27]
        cmin＞1 100 ng/mL的临床疗效更佳，可参考TDM结果进                   降低，故建议患者在用药期间停止吸烟 。研究显示，
                         [14]
        行用药剂量的调整 。伊马替尼的 cmin与眶周和肢体水                         癌症患者常将厄洛替尼与镇痛剂对乙酰氨基酚合用，对
        肿、贫血和皮疹显著相关 ，当 cmin＞3 180 ng/mL 时，Ⅲ/                乙酰氨基酚能显著增强厄洛替尼暴露量，使其 cmax 和
                              [13]
                               [15]
                                                                                         [28]
        Ⅳ级不良反应发生率较高 。故有研究认为，伊马替尼                            AUC 分别增加了 87.7％和 31.1％ 。与胃酸抑制剂合
        cmin的最佳目标浓度范围应为 1 000～3 000 ng/mL 。而                用时，厄洛替尼血药浓度降低，这一药物相互作用是由
                                                  [16]
        1 项研究认为，cmin上限应为 1 500 ng/mL，建议治疗血药                 于厄洛替尼肠道吸收减少所引起的。合用质子泵抑制
        浓度范围为 1 000～1 500 ng/mL，但这一结论需要进一                   剂（PPI）较之用H2受体拮抗剂（H2RA）时，厄洛替尼血药
        步的验证，以达成伊马替尼cmin耐受性阈值的共识 。                          浓度降幅更明显，故建议当需要联合使用胃酸抑制剂，
                                                  [17]
            伊马替尼的TDM结果可指导CML患者用药：对于                         特别是 PPI 时，需要在 TDM 指导下调整厄洛替尼的剂
        cmin＞1 000 ng/mL 但疗效不佳者，建议更换为第二代                    量 。合用 CYP3A4 诱导剂或抑制剂时，可改变厄洛替
                                                              [29]
        TKIs（如尼罗帕尼或达沙帕尼）治疗；对于 cmin＜1 000                    尼的生物利用度，其中抑制剂可降低厄洛替尼代谢，使
        ng/mL、疗效不佳且无明显不良反应者，建议将伊马替尼                         其血药浓度升高，相反诱导剂会使其血药浓度降低，因
        日剂量上调至500～800 mg；对于cmin＜1 000 ng/mL但出               此在使用厄洛替尼治疗期间应避免联合上述诱导剂或
                                                                  [20]
        现水肿、皮疹等严重不良反应的患者，建议更换为第二                            抑制剂 。
        代TKIs治疗；对于cmin＞1 000 ng/mL且出现严重不良反                      目前，厄洛替尼血药浓度主要的检测手段有HPLC-
        应的患者，建议其日剂量逐次下调 100 mg或200 mg，或                     UV 或 LC-MS/MS 等定量分析方法，要求其质量浓度线
                                                                                   [20]
                                                 [16]
        调整给药间隔时间，从而降低不良反应的发生率 。                             性范围为25～5 000 ng/mL 。
            食物对伊马替尼的吸收无显著影响，但接受胃切除                          3.3 吉非替尼
        术的患者伊马替尼血药浓度显著降低，可能与胃肠系统                                吉非替尼于 2003 年经美国 FDA 批准上市，主要用
        转运时间减少或胃酸分泌不足有关 。CYP3A4代谢药                          于常规化疗药物失败后的晚期（ⅢB）或转移性 NSCLC
                                       [8]
        物可与伊马替尼发生相互作用，从而影响伊马替尼的血                            的治疗；其口服生物利用度为 60％，血浆蛋白结合率为
        药浓度，例如利福平、苯妥英可通过诱导 CYP3A4 使伊                        90％，给药后3～7 h内达到cmax，平均消除半衰期（t1/2 ）为
                                                                [30]
        马替尼药物暴露减少；CYP3A4 抑制剂酮康唑可提高伊                         48 h 。吉非替尼主要由 CYP3A4 和 CYP2D6 代谢，由
        马替尼暴露量，使后者 cmax 和 AUC 分别升高了 26％和                    CYP2D6 代谢产生的 O-去甲基吉非替尼（M523595）是
                                                                          [31]
            [18]
        40％ 。                                               其主要代谢产物 。
            目前，伊马替尼的血药浓度的检测手段主要有高效                              多数患者在连续使用 7 d 后，其血药浓度会达到稳
                                                              [32]
        液相色谱结合紫外检测（HPLC-UV）、液相色谱串联质                         态 。吉非替尼无明确的血药浓度范围，但其血药浓度
        谱（LC-MS/MS）和酶联免疫吸附测定（ELISA）等定量                      与功效和毒性有关 。有研究显示，吉非替尼 cmin≥200
                                                                            [33]
        分析方法，要求其质量浓度的线性范围为 25～5 000                         ng/mL的患者比cmin＜200 ng/mL的患者发生皮疹的比例
                                                                [34]
              [19]
        ng/mL 。                                             更高 ，故 200 ng/mL 被认为是吉非替尼的目标 cmin，但
        ·122 ·  China Pharmacy 2021 Vol. 32 No. 1                                    中国药房    2021年第32卷第1期
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