Page 134 - 《中国药房》2021年第1期
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建立了舒尼替尼间歇给药时 cmin为 50～87.5 ng/mL 和连 与西柚汁（CYP3A4 抑制剂）合用时，其暴露量增加（cmax
续给药时 cmin为 37.5～75 ng/mL 的治疗窗口 。在实际 增加 60％，AUC 增加 29％） 。与咪达唑仑（CYP3A 底
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临床的 RCC 或 GIST 患者中，舒尼替尼的暴露毒性阈值 物）联合用药的研究显示，尼洛替尼使口服咪达唑仑的
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低于临床试验中的患者，因此建议在患者中使用37.5～ 全身暴露量和cmax分别增加了2.6倍和2倍 。尼洛替尼
60 ng/mL 作为舒尼替尼间歇给药的治疗窗口，将 50～ 作为一种弱碱性药物，其吸收速度取决于在胃酸性环境
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80 ng/mL作为其连续给药的治疗窗口 。 中的溶解情况：合用 PPI 埃索美拉唑时，能导致胃内 pH
有研究表明，健康志愿者合用单剂量舒尼替尼与强 增加，使尼洛替尼的 cmax降低 27％、AUC 降低 34％ ；而
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效CYP3A4抑制剂酮康唑，导致（舒尼替尼+N-去乙基舒 法莫替丁在尼洛替尼服药前 10 h 或 2 h 后给药，或在尼
尼替尼）的 cmax和 AUC 分别增加了 60％和 85％；与强效 洛替尼服药前2 h或2 h后给药，对尼洛替尼的暴露量无
CYP3A4 诱导剂利福平合用，舒尼替尼的 cmax和 AUC 分 显著影响 。
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别减少了22％和47％ 。 目 前 ，尼 洛 替 尼 血 药 浓 度 的 检 测 手 段 主 要 有
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目 前 ，舒 尼 替 尼 血 药 浓 度 的 检 测 手 段 主 要 有 HPLC-UV、LC-MS/MS 和 ELISA 等定量分析方法，要求
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HPLC-UV 和 LC-MS/MS 等定量分析方法；检测时应注 其质量浓度的线性范围为25～5 000 ng/mL 。
意舒尼替尼对光非常敏感，所有的样品都应该在严格的 3.8 拉帕替尼
光保护条件下进行制备和分析 ；方法要求舒尼替尼质 拉帕替尼于 2007 年经美国 FDA 批准上市，其与卡
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量浓度的线性范围为1～200 ng/mL 。 培他滨联合用药可用于治疗人表皮生长因子受体 2
3.7 尼洛替尼 （HER2）过表达/扩增乳腺癌，与来曲唑联合用药可作为
尼洛替尼于 2007 年经美国 FDA 批准上市，主要用 绝经后妇女以及共同表达激素受体和HER2的转移性乳
于治疗耐药或不耐受的慢性期或加速期CML；其生物利 腺癌的一线治疗；其在1 250 mg/d剂量下的药动学参数
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用率为30％，其中98％会与血浆蛋白结合 。尼洛替尼 如达峰时间（tmax ）、cmax和AUC分别为3～4 h、2.43 µg/mL
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的 t1/2约为 16 h，在给药 3 h 后达到 cmax，主要由 CYP3A4 和 36.2 mg/（h·L） 。 拉 帕 替 尼 主 要 由 CYP3A4 和
代谢 [59-60] 。 CYP3A5 代谢，发生 O-脱烷基、N-脱烷基、N-羟基化 3 种
cmin作为尼洛替尼的暴露指标，在给药 8 d 后可达稳 主要途径的代谢，还有一些C-羟基化反应 。
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态 。尼洛替尼初始给药为600 mg/d时，建议其稳态cmin 拉帕替尼在给药后6～7 d内达到稳态，在下次服药
为 800 ng/mL；初始给药为 300～400 mg/d 时，建议其稳 前（上次给药后 8～24 h）可检测稳态 cmin；其治疗浓度范
态 cmin为 500 ng/mL。尼洛替尼的较高暴露量与胆红素 围尚未确定，但有研究认为将其cmin保持在550 ng/mL是
升高不良反应的发生率显著相关，当其cmin为800 ng/mL 安全有效的 。拉帕替尼引起的不良事件（如皮疹、腹
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时，严重高胆红素血症的发生率约为 50％，故建议使用 泻）的毒性血药浓度范围目前尚不清楚，但有研究显示
500 ng/mL为尼洛替尼目标cmin来平衡其疗效和毒性，以 拉帕替尼引起的皮疹可能与其全身暴露有关，当其血药
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防止患者发生胆红素水平升高 。此外，尼洛替尼与浓 浓度范围在 539～1 899 ng/mL 时引起皮疹的频率较
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度依赖性心电图QT间期延长有关，对于患有QT间期延 高 。研究表明，拉帕替尼的血药浓度与经Fridericia校
长或可能出现 QT 间期延长的患者，应减少或暂时停用 正的QTc间隔（QTcF）变化呈正相关 。
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尼洛替尼，且避免同时使用延长QT间隔的药物 。 食物可提高拉帕替尼的血药浓度，故应饭前 1 h 或
尼洛替尼的暴露量受患者性别影响，而其他因素 饭后2 h服用拉帕替尼；拉帕替尼在进食状态下的cmax比
（如年龄、体质量和民族）不改变其药动学参数 。女性 禁食状态下高1.60倍 。研究表明，低脂饮食可使拉帕
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患者尼洛替尼的暴露量比男性患者高约20％ 。食物， 替尼的 AUC 增加 1.8 倍；此外，在低脂饮食和高脂饮食
尤其是高脂膳食，能增加尼洛替尼的生物利用度（cmax和 组中，拉帕替尼的cmax分别比禁食组高1.90倍和2.66倍，
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AUC）：患者在服药前30 min进食高脂饮食，可使尼洛替 故建议在禁食状态下服用拉帕替尼 。食物可以增加
尼的 AUC 和 cmax分别增加 82％和 112％；服药前 30 min 拉帕替尼的血药浓度，但未发现显著增加药物相关毒性
进食低脂饮食，其 AUC 和 cmax分别增加 33％和 55％；给 的证据 。
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药前 2 h 进食低脂饮食，其 AUC 和 cmax分别增加 15％和 1 项临床研究表明，联合使用 CYP3A4 抑制剂酮康
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29％ 。有研究发现，尼洛替尼在给药前2 h至给药后1 唑可使拉帕替尼的 AUC 增加 3.6 倍、t1/2 增加 1.7 倍；
h 的时间窗口内是需要禁食的，但不建议患者食用高脂 CYP3A4 诱导剂卡马西平可使拉帕替尼的 AUC 降低
饮食以减少尼洛替尼的剂量，因为该方法尚未得到验 72％，因此应避免使用强效 CYP2C8 和 CYP3A4 抑制剂
证 。 （如葡萄柚、克拉霉素、唑类抗真菌药和抗逆转录病毒
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与尼洛替尼单独给药比较，与强CYP3A4诱导剂利 药），以降低拉帕替尼血药浓度升高的风险 。使用强
福平联合用药可使尼洛替尼暴露显著减少（cmax 减少 效 CYP3A 抑制剂可能会增加拉帕替尼的全身暴露量，
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64％，AUC 减少 80％），与酮康唑（CYP3A 抑制剂）联合 并导致心律失常等不良反应 。对乙酰氨基酚是最常
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用药可使尼洛替尼的AUC增加3倍 。此外，尼洛替尼 见的解热镇痛药物之一，其与拉帕替尼合用可使拉帕替
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