Page 26 - 《中国药房》2020年第24期
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据；（3）参照药的每种适应证的作用机制和相关靶点的                           要企业提供相应的试验数据来证明转换后的有效性和
        研究数据；（4）参照药在其每个被批准的适应证中应用                           安全性。当生物类似药的适应证与参照药几乎完全相
        的药动学、药效学、安全性和免疫原性的循证医学证                             同时，则可以在生物类似药和参照药之间相互转换，这
        据。相关资料提交之后，FDA会对上述所有资料进行评                           种情况叫作“替代（Substitution）”，也包括生物类似药之
        估，以判断生物类似药和参照药之间是否存在差异，如                            间的相互转换；生物类似药的适应证与参照药部分相同
        果没有相关差异则批准对其他未经研究的适应证进行                             的时候，则需要在医师监管下进行“转换（Switching）”。
        外推，否则不予批准 。欧盟 EMA 则规定：（1）企业需                        生物类似药如果具有可互换性，那么从经济学角度来说
                          [10]
        要提供生物类似药的作用机制研究，其作用机制和靶点                            可以降低临床的治疗成本，从而提高患者对生物类似药
        在原有适应证和外推的适应证中都应该相同；（2）如果                           的使用意愿和可及性，一定程度上加快了生物类似药的
        生物类似药与参照药的作用机制不同，则需要提供更多                            发展。在欧洲一些国家进行生物类似药的转换需要医
        的非临床和临床数据以证明生物类似药的有效性和安                             师开具处方，并且需要监测药物转换所带来的风险，从
        全性；（3）还需要提交生物类似药与参照药在关键适应                           而保证用药可追溯，以保障患者的疗效及安全性；而也
        证中的临床疗效是否存在潜在差异、同一种药物在不同                            有一些欧洲国家（如芬兰等）规定，只要有卫生保健专业
        临床应用领域中是否存在差异、药品适应证外推的安全                            人员的监督并且具有可追溯性的文件记录就可以进行
                               [11]
        性和免疫原性等相关数据 。日本 PMDA 则提出：（1）                        生物类似药和参照药之间的相互转换，主治医师一般是
        如果生物类似药的一种适应证已被证实与参照药相似，                            生物类似药转换的发起者和监督者，药物转换需要患者
                                                                                         [14]
        并且具有相同的药理作用和有效性，则可以考虑将该生                            知情同意并应及时记录用药信息 。在美国，药剂师在
        物类似药外推到参照药的其他适应证；（2）但外推适应                           州法律允许的条件下可以用具有可互换性的生物类似
        证仅限于参照药的适应证而不适用于其他药物的类似                             药替代参照药。但美国目前尚无具有可互换性的生物
        适应证，如果相关的适应证作用机制不同或作用机制尚                            类似药获得批准，一旦有上述药品被 FDA 批准，药剂师
                            [12]
        不清楚则不能进行外推 。                                        便可以将两种药物进行替换 ；同时，美国 FDA 规定药
                                                                                     [15]
            总体来说，各个国家和地区均对生物类似药的适应                          品可互换性申请应包括转换研究或一种或多种适应证
        证外推持支持态度，美国FDA要求生物类似药的生产企                           使用条件下的研究数据，以评估产品替代或转换的安全
        业需要提供充分、足量的临床数据来保证生物类似药的                            性和效力下降的风险；可互换性所需的数据也应根据产
        安全性和有效性，但并没有提到靶点不同时是否可进行                            品的复杂性、参考产品的适应证和免疫系统并发症发生
        适应证外推。欧洲是率先使用生物类似药的地区，对生                            的可能性等因素确定 。而我国和日本在生物类似药
                                                                               [16]
        物类似药适应证外推的要求也最为详尽，除要求企业需                            的可互换性（包括替代和转换）方面尚无文件明确提及。
        要提供常规的临床数据外，欧盟 EMA 还要求企业提供                          5 讨论
        生物类似药与参照药在关键适应证中的临床疗效是否                                 生物类似药是最近几年发展较快的一类药物，欧美
        存在潜在差异、同一种药物在不同临床应用领域中是否                            发达国家和地区有关生物类似药研发、生产、临床应用
        存在差异的相关证据；除此之外，EMA还提到在生物类                           的相关技术、指南和法规等都比较完善；而我国有关生
        似药的机制/靶点与参照药不同的情况下也存在适应证                            物类似药的研发和监管工作起步稍微较晚，虽然国家食
        外推被批准的可能性。而日本只是提到了生物类似药                             品药品监督管理总局在2015年出台了《生物类似药研发
        适应证外推的相关概念，但未提及具体的数据要求。我                            与评价技术指导原则（试行）》，但还有一些不完备的
        国对生物类似药适应证外推条件的相关表述还不够清                             地方。
        晰，因适应证的外推需要进行非常复杂的相关机制/靶点                           5.1 完善比对原则，保障生物类似药的有效性和安全性
        的研究，并需要谨慎评估外推后所带来的临床风险和社                                我国《生物类似药研发与评价技术指导原则（试
        会影响，其在我国的应用还面临着巨大的挑战。                               行）》虽为开展生物类似药的评价与管理提供了基本原
        4   不同国家和地区对于生物类似药可互换性情况                            则，但与其他发达国家和地区相比，我国对生物类似药
        的规定比较                                               有效性和安全性的要求相对较为宽松。我国规定，如果
            生物类似药的可互换性（Interchangeability）是指用               企业提供的非临床研究结果显示两者无差异或差异很
        一种药品替代另一种具有相同临床效果药品的可能性，                            小的，可仅开展药效学、药动学和免疫原性的比对试验
        一般是指生物类似药和参照药或者生物类似药之间的                             研究，在临床研究中如果前期非临床研究结果证明两者
        相互转换 。生物类似药替代或转换的关键在于其与                             无差异或差异很小，且临床药理学比对试验研究结果也
                 [11]
        参照药之间适应证的相似程度，两者的适应证越相同，                            相似时，则不必开展进一步的临床安全有效性比对试验
        两者越有可能替换。生物类似药的转换问题主要在于                             研究；而其他国家和地区虽对药品申报注册程序进行了
        转换后患者的安全性和临床疗效是否存在差异，因此需                            简化，但在保障药品的有效性和安全性等方面并没有降


        ·2964 ·  China Pharmacy 2020 Vol. 31 No. 24                                 中国药房    2020年第31卷第24期
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