Page 133 - 《中国药房》2020年第24期

实意义和社会意义。 黄酮类化合物
激活 抑制
黄酮类化合物是经苯丙氨酸途径合成的一类天然 非淀粉样途径 淀粉样途径
γ-分泌酶 α-分泌酶 BACE-1 γ-分泌酶
化合物，普遍存在于中草药之中。现代药理研究表明， sAPPα Aβ
黄酮类化合物可以用于治疗糖尿病、癌症、心血管疾病、
[6]
AD、神经紊乱等 ，其可以从多靶点改善AD模型动物的
认知功能障碍，减轻AD样病理症状，抑制AD的病理进
细胞膜
[7]
展 。基于此，本研究以“黄酮类化合物”“阿尔茨海默 APP
病”“发病机制”“作用机制”“Flavonoids”“AD”“Patho- 注：sAPPα指可溶性淀粉样前体蛋白α
genesis”“Action mechanism”等为关键词，在中国知网、 图1 黄酮类化合物减少Aβ形成的作用机制
万方数据、PubMed、Web of Science等数据库中组合查询
1.2 Tau蛋白学说
2005 年 1 月－2020 年 4 月发表的相关文献。结果，共检
Tau 蛋白异常磷酸化是 AD 的病理标志之一。微管
索到相关文献176篇，其中有效文献66篇。现结合现代
系统是神经细胞骨架的主要成分，Tau 蛋白是维持微管
AD 学说及相关信号通路对黄酮类化合物抗 AD 的作用
[17]
系统稳定的微管相关蛋白 。在正常状态下，条状单体
及其机制进行综述，并汇总新型给药系统在增强其神经
Tau 蛋白通常结合在微管上；而过度磷酸化的 Tau 蛋白
保护作用中的应用，以期为AD的临床治疗提供参考。
[18]
会从微管上脱落，聚集形成神经纤维缠结（NFTs） 。这
1 基于现代 AD 学说分析黄酮类化合物的抗 AD
一过程阻碍了 Tau 蛋白正常生理功能的发挥，致使其稳
作用 定微管系统的功能丧失，从而扰乱神经递质的合成、释
现代医学对 AD 的研究已有近百年的历史，但 AD 放，诱导神经细胞发生退行性改变，最终损害大脑认知
发病机制至今仍不完全明确。解剖学研究发现，AD 的 和学习记忆的能力 。相关研究表明，黄酮类化合物可
[19]
发病机制可能与β淀粉样蛋白（Aβ）异常、Tau 蛋白磷酸 通过增强内源性磷酸酯酶的活性，促进 Tau 蛋白脱去磷
化、胆碱能系统异常、氧化应激反应、炎症反应等有 酸基，抑制Tau蛋白磷酸化，从而达到保护神经系统的目
关 。黄酮类化合物具有广泛的生物活性，其多途径协 的 。Chesser AS等 等研究了表没食子儿茶素没食子
[8]
[20]
[21]
同作用能有效阻断与 AD 等神经性疾病发展的相关途 酸酯（EGCG）对原代大鼠皮质神经细胞 Tau 蛋白的影
径 。 响，发现其可通过增加衔接蛋白的表达来抑制肝素介导
[9]
1.1 Aβ学说 的Tau蛋白磷酸化，从而保护大鼠的神经系统。
淀粉样前体蛋白（APP）是一类具有较大胞外结构 1.3 胆碱能学说
[10]
域的跨膜蛋白 。Aβ是 AD 患者脑内老年斑的主要成 乙酰胆碱（ACh）水平下降被认为是导致认知功能
分，由 APP 经淀粉样途径通过β-淀粉样蛋白裂解酶 1 障碍的主要原因之一。参与 ACh 分解的胆碱酯酶主要
（BACE-1）和γ-分泌酶剪切作用而产生，其长度可能为 为乙酰胆碱酯酶（AChE）和丁酰胆碱酯酶（BChE）。其
38、40或42个氨基酸，其中由Aβ 1-42比Aβ 1-38或Aβ 1-40更有 中，AChE 可以水解大脑中 80％的 ACh。Blander JM
[11]
黏性，从而更容易导致斑块形成 。 等 研究发现，AD 患者的海马、前脑 Meynert 基底核和
[22]
黄酮类化合物可通过激活非淀粉样途径、抑制淀粉 皮质部位的胆碱能神经细胞受损明显，ACh 水平下降，
样途径，从而抑制 BACE-1 活性、减少 Aβ的形成来发挥 胆碱能系统活性减弱。可见，使用胆碱酯酶抑制剂抑制
[13]
神经保护作用 ，作用机制详见图1。Wei D等 的研究 ACh 的分解从而使 ACh 在突触间隙中维持相对较高的
[12]
表明，黄芩素可以抑制AD模型大鼠脑内Aβ 1-42斑块的形 浓度是AD治疗有效的方式之一。
成及聚集，且对已经成形的Aβ 1-42斑块具有解聚作用，还 目前，对胆碱酯酶（AChE、BChE）抑制作用研究较
可显著降低 Aβ 1-42对细胞的毒害作用。刘俊岑等 通过 多的黄酮类化合物有染料木素、山柰酚、芹菜素、柚皮
[14]
研究补骨脂异黄酮对 Aβ损伤大鼠 PC12 细胞的影响 苷、槲皮素、薯蓣皂苷、水飞蓟素和水飞蓟宾等 。其
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发现，该化合物可通过降低 APP 和 BACE-1 蛋白的表 中，槲皮素活性最强，对 AChE 的抑制率为 76.2％，染料
达，从而抑制 Aβ的形成，最终达到缓解 AD 的作用。 木素、木犀草素、水飞蓟宾对 BChE 的抑制率分别为
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Okumura N等 对人淋巴瘤细胞（Daudi）、人外周血白血 65.7％、54.9％、51.4％ 。Abdalla FH等 通过对镉暴露
[24]
[25]
病 T 细胞（Jurkat）、组织细胞淋巴瘤细胞（U937）进行的 大鼠大脑皮质突触体的 AChE 活性进行研究发现，槲皮
研究表明，染料木素可通过下调早老素 1（PS-1）蛋白和 素可抑制 AChE 的疏水作用和强氢键作用，从而减少
mRNA 的表达而抑制 Aβ形成。梅峥嵘等 在过表达 ACh的水解，增加突触间隙中ACh的水平。张永亮等 [26]
[16]
APPβ的人神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞上观察葛根素对 研究发现，经木犀草素处理后的 AD 模型大鼠海马组织
Aβ形成的影响，发现该化合物可通过下调BACE-1的表 中的超氧化物歧化酶（SOD）活性和 AChE 活性明显降
达而减少Aβ的形成。 低，表明木犀草素可通过抑制海马区的氧化损伤和提高

中国药房 2020年第31卷第24期 China Pharmacy 2020 Vol. 31 No. 24 ·3067 ·