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2 基于信号通路分析黄酮类化合物的抗AD作用                             能。Zheng N等 对人胚肾293（HEK293）和人神经母细
                                                                         [50]
            AD 的疾病进展是一个动态的变化过程，由于目前                        胞瘤 SH-SY5Y 细胞进行的研究结果表明，木犀草素可
        对 AD 的认识尚且不足，加之有效成分抗 AD 的作用机                       有效抑制 BACE-1，诱导 CREB 及 c-Jun 磷酸化，以发挥
        制也较为复杂，为了更好地了解黄酮类化合物抗 AD 的                         竞争性抑制 p65 与 CREB 结合酶（CBP）结合的作用，间
        机制，下文从相关信号通路的角度出发，对黄酮类化合                           接抑制NF-κB活化，通过调节NF-κB信号、下调BACE-1
        物治疗AD的作用机制进行汇总分析。                                  的表达进而减少Aβ的产生。
        2.1 PI3K/Akt信号通路                                   2.3 MAPK信号通路
            PI3K/Akt 通路是调节细胞周期的重要细胞内信号                         MAPK信号通路中包括关键因子JNK、细胞外信号
        通路，该通路通过下游信号分子 GSK-3β发挥作用，                         调节激酶 1/2（ERK1/2）或 p38 MAPK，激活的 MAPK 可
                                           [42]
        GSK-3β激活后会促进 Tau 蛋白的磷酸化 。黄酮类化                      通过活化 NF-κB 并使其转移入核，进而加剧炎症反
                                                             [51]
        合物是一种有效的抗氧化、抗炎和信号通路调节剂，可                           应 。已有研究表明，MAPK信号通路参与了神经细胞
        以通过调节 PI3K/Akt 通路减少 GSK-3β诱导的 Tau 蛋白               凋亡的转录调控，在AD发生发展中具有关键作用，类黄
                                     [37]
                        [43]
        磷酸化来发挥作用 。Spencer JP 研究表明，槲皮素能                     酮及其代谢产物可通过与MAPKs信号通路（包括Mek1
        通过上调PI3K/Akt通路活性、抑制Tau蛋白磷酸化而促                      和Mek2受体）相互作用而使下游CREB激活，从而使突
                                                                                 [52]
        进抗氧化和抗凋亡信号通路，最终改善神经功能障碍。                           触可塑性发生显著变化 。淫羊藿苷对 MAPK（p38、
        也有研究表明，花青素能通过调节 PI3K/Akt/GSK-3β通                   ERK1/2和JNK）信号通路介导的Tau蛋白磷酸化有抑制
        路磷酸化途径，刺激Nrf2和血红素加氧酶1（HO-1）途径                      作用，并能通过抑制 Bax/Bcl-2 比值的升高和 Caspase-3
                                                                                                        [31]
        的内源性抗氧化系统，以减弱羟基氧化物诱导的ROS水                          的活化来保护海马神经细胞免受神经毒性的损伤 。
        平升高和氧化应激，减少神经细胞凋亡；此外，花青素还                          Lee M等  [53]  的研究表明，槲皮素可以减弱MAPK和NF-κB
        可以通过抑制凋亡和神经退行性标志物，如胱天蛋白酶                           信号通路的活性，减少激活的小胶质细胞和星形胶质细
        3（Caspase-3）和多聚二磷酸腺苷核糖转移酶1（PARP-1）                 胞释放TNF-α和IL-6。
                                          [43]
        的激活，阻止神经细胞凋亡和神经变性 。Xing G 等                   [44]  2.4  GSK-3β信号通路
        研究表明，葛根素对 Aβ诱导的大鼠肾上腺髓质嗜铬瘤                              GSK-3β是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，可通过增
        细胞 PC12 具有神经保护作用，可能的机制是该化合物                        强 Caspase-3 活性而引起细胞损伤。GSK-3β参与了 Tau
                                                                                               [54]
        可通过激活 PI3K/Akt 信号通路，阻止 Aβ诱导的神经毒                    蛋白的磷酸化，被证实与 AD 的发生有关 。研究人员
        性，进而抑制神经细胞凋亡。                                      在轻度认知障碍患者的大脑中发现了较高水平和较高
        2.2  NF-κB信号通路                                     活性的 GSK-3β，并证明了其表达水平和活性呈年龄依
                                                                [55]
                                                                               [56]
            AD患者脑神经细胞变性与NF-κB信号通路的活化                       赖性 。Fujiwara H 等 采用激酶法和 Western blotting
        有关。NF-κB是炎症细胞因子生成的主要调节剂，是由                         法对从 AD 模型小鼠大脑中提取的生物样本进行分析，
        p50 和 p65 亚基组成的异二聚体，可介导先天免疫细胞                      发现三黄泻心汤和黄连解毒汤中的黄酮类化合物如黄
        和淋巴T细胞的增殖分化 。NF-κB信号通路可激活淀                         芩素、黄芩苷、汉黄芩素等对上述生物样本中的GSK-3β
                              [45]
                                                                                      [57]
        粉样蛋白通路以促进 Aβ的形成，同时也是炎症和氧化                          的活性有抑制作用。Wang D等 探讨了橙皮苷对Aβ诱
                              [46]
        应激反应的主要调节方式 ；此外，NF-κB会介导促氧化                        导的小鼠认知功能障碍、神经细胞氧化损伤和线粒体功
                                                     [47]
        剂还原型辅酶Ⅱ（NADPH）、COX-2、IL、SOD 的表达 ，                  能障碍的影响，发现该化合物可通过抑制 GSK-3β活性
        可见抑制该通路可能是治疗 AD 的有效途径之一。                           来缓解线粒体功能障碍，同时亦可增强神经细胞抗氧化
                                                                           [37]
                [48]
        Zhou X 等 对小鼠小胶质细胞 BV-2 进行的研究表明，                    的能力。唐文强等 研究表明，芦丁可通过抑制GSK-3β
        染料木素可通过逆转Aβ 25-35诱导的Toll样受体4（TLR4）                 信号通路阻止过氧化氢（H2O2 ）诱导的人神经母细胞瘤
        和NF-κB表达上调以及抑制NF-κB的DNA结合和转录                       SH-SY5Y细胞和小鼠小脑颗粒神经细胞的凋亡。Gong
        活性，减轻Aβ 25-35引起的细胞毒性和炎性损伤。Kim DC                   EJ 等 [40] 利用 AD 模型小鼠离体脑组织检测桑色素对
        等 的研究表明，在脂多糖（LPS）诱导的BV-2细胞和大                       GSK-3β的抑制作用，结果表明桑色素作为一种GSK-3β
          [41]
        鼠原代小胶质细胞中，草大戟素可通过抑制 NF-κB 和                        的化学抑制剂，可以阻止该因子介导的Tau过度磷酸化，
        MAPK信号通路的激活，抑制促炎介质和细胞因子的产                          并减少Aβ诱导的人神经母细胞的凋亡。
        生而发挥抗炎作用。He P等 对C57BL/6J小鼠和BV-2                        黄酮类化合物基于信号通路的抗AD作用的机制见
                                [49]
        细胞进行的研究结果表明，圣草酚可通过抑制胶质细胞                           表1。
        和 NF-κB 活化，减轻 LPS 刺激的淀粉样蛋白生成、胶质                    3   新型给药系统在增强黄酮类化合物神经保护作
        细胞活化和细胞因子释放，减轻神经细胞损伤，维持体                           用中的应用
        内胆碱能系统平衡等途径来改善模型小鼠的认知功                                 研究表明，虽然大多数黄酮类化合物可作为替代药


        中国药房    2020年第31卷第24期                                            China Pharmacy 2020 Vol. 31 No. 24  ·3069 ·
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