Page 127 - 《中国药房》2020年23期
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肿瘤患者的4～7倍，其中恶性血液病患者发生 DVT/PE                       90％，而 UFH 仅为 29％），半衰期也延长到了 4 h（UFH
        的风险最高 ，其次是肺癌和胃肠道恶性肿瘤患者 。肿                          为1 h），另外其抗凝作用增强、皮下注射易吸收，且不需
                                                  [2]
        瘤患者的凝血系统常被激活而处于高凝状态，这不仅会                           监测APTT或者国际标准化比值（INR），因而LMWH在
        促进肿瘤细胞的生长和转移，还可能提高 VTE 的发病                         防治血栓方面备受重视 。1项最新的Meta分析共纳入
                                                                                [7]
        率、病死率和医保支出 。因此，选择适宜的抗凝药物对                          6 项研究（其中包括 446 例肿瘤患者），结果显示使用
                           [3]
        肿瘤患者VTE进行预防与治疗具有重大意义。基于此，                          LMWH 肠外抗凝治疗组的肿瘤患者病死率比普通肝素
        笔者以“肿瘤”“静脉血栓栓塞症”“抗凝药物”“Tumour”                     组降低得更多[比值比（OR）＝0.53，95％置信区间（CI）
                                                                               [8]
       “Cancer”“Venous    thromboembolism”“Anticoagulant   （0.33，0.85），P＝0.009] 。另外，1项Meta分析评估了肿
        drugs”等为关键词，在中国知网、万方数据、PubMed等数                    瘤患者开始抗凝治疗的前 5～10 d 的效果，并分析了患
        据库中组合查询 2010 年 1 月－2020 年 5 月发表的相关                 者3个月的病死率与VTE的复发率，结果显示与UFH组
        文献，归纳总结抗凝药物预防和治疗肿瘤患者VTE的研                          相比，LMWH组患者在病死率[相对危险度（RR）＝0.66，
        究进展，以期为临床用药提供参考。                                   95％CI（0.40，1.10），P＝0.11]和 VTE 复发率[RR＝0.69，
        1 常用的抗凝药物                                          95％CI（0.27，1.76），P＝0.44]方面的差异无统计学意
                                                             [9]
        1.1 普通肝素（UFH）                                      义 。另外，LMWH 和 UFH 的逆转药物都是鱼精蛋白，
            UFH 自 1916 年被发现以来，在抗凝治疗领域经久                    因为鱼精蛋白具有强碱性基团，能与强酸性的肝素结合
                                                                                                         [4]
        不衰。UFH是各种分子量肝素的不均匀混合物，其分子                          形成无活性的稳定复合物，使肝素失去抗凝血能力 。
        量为3 000～30 000 Da，平均约为15 000 Da。UFH抗凝              总体来说，LMWH 在肿瘤患者抗凝治疗方面的优势明
        作用主要是通过与抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）相互作用而实现                          显，其中达肝素钠数据较充足，因此美国国家肿瘤综合
        的 。该药口服无效，需要静脉或皮下给药。其优点是                           网（NCCN）临床实践指南推荐达肝素钠作为胃或胃食管
          [4]
                                                                                                      [10]
        起效快、半衰期短、血浆清除率快；不利因素是治疗时需                          病变患者的首选肠外抗凝药物，其次是依诺肝素钠 。
        要监测活化部分凝血酶时间（APTT）来调整剂量，最佳                         1.3  Ⅹa因子抑制剂
                                                                Ⅹ
                                               [5]
        使用剂量是使APTT较正常值延长1.5～2.5倍 。另外，                          Ⅹa 因子抑制剂为新型口服抗凝药物，即非维生素
        少数使用者（0.2％～2.7％）可能发生肝素诱导性血小板                       K 拮抗剂类口服抗凝药（NOACs），可通过选择性地与
       （HIT）减少，这是一种由抗体介导的不良反应，最终结果                         Ⅹa因子活性位点结合来达到阻断活性位点与底物相互
        是消耗性血小板减少和严重的血栓状态 。                                作用的目的，从而抑制凝血酶原活性、延长凝血时间 。
                                                                                                         [4]
                                          [6]
        1.2  低分子肝素（LMWH）                                   其代表药物如阿哌沙班、利伐沙班、艾多沙班等已用于
                                                                                 [11]
            LMWH是从UFH分离或降解而来的具有较低分子                        非肿瘤患者的 VTE 治疗 。 Raskob GE 等           [12]  设计了 1
        量的组分或片段，分子量一般为 4 000～6 000 Da，目前                   项包括 1 050 例肿瘤 VTE 患者的随机对照试验，研究终
        国内供应的制剂有依诺肝素钠（Enoxaparin sodium）、达                 点是12个月内VTE的复发率和主要出血事件。结果显
        肝素钠（Daleparin sodium）和那屈肝素钙（Nadroparin             示，艾多沙班组患者复发率低于达肝素组（7.9％ vs.
        calcium）等 。LMWH 具有明显而持久的抗血栓作用，                     11.3％，P＝0.09），主要出血事件发生率高于达肝素组
                 [5]
        其机制在于通过与 ATⅢ及其复合物结合，加强对抗凝                          （6.9％ vs. 4.0％，P＝0.04）。另一项研究将 406 例肿瘤
        血因子Ⅹa、Ⅱa的抑制作用。 因为该药能较强地抑制抗                         VTE患者随机分为利伐沙班组和达肝素组，结果显示利
        凝血因子Ⅹa的活性，而抑制抗凝血酶（抗凝血因子Ⅱa）                         伐沙班组患者 6 个月内 VTE 复发率为 4.0％，明显低于
        的能力较弱，因此在发挥抗栓作用的同时引起出血的危                           达肝素组的11.0％ 。该研究虽然将出血风险较高的上
                                                                           [13]
        险性较小 。体外作用的强弱通常以抗凝血因子Ⅹa/Ⅱa                         消化道恶性肿瘤患者排除在外，但是利伐沙班组患者主
                [5]
        的比值表示，一般认为该值越大，药物抗栓作用越强、出                          要出血事件发生率仍然高于达肝素组（13％ vs. 4％）。
        血倾向越小。随着分子量的降低，LMWH 对抗凝血因                          Mcbane R 等 [14] 研究了阿哌沙班和达肝素对肿瘤患者
        子Ⅹa 的作用增强，而对抗凝血因子Ⅱa 的作用减弱，                         VTE的复发率和主要出血事件的影响，结果显示6个月
        LMWH标准品的抗凝血因子Ⅹa/Ⅱa的比值为2∶1～4∶1                      内阿哌沙班组复发率略低于达肝素组[0.7％ vs. 6.3％，
       （而UFH为1 ∶ 1），且由于制备方法不同，不同LMWH抗                      P＝0.028 1]，且大出血事件发生率也低于达肝素钠组[0
        凝血因子Ⅹa/Ⅱa的比值也各异，如依诺肝素钠和那屈肝                         vs. 1.4％，P＝0.138]。上述研究结果均表明，Ⅹa因子抑
        素钙该比值为4∶1，达肝素钠为2.2∶1 。                             制剂在预防肿瘤患者VTE复发方面略优于达肝素，出血
                                       [5]
            与 UFH 相比，LMWH 有更高的生物利用度（约为                     风险与达肝素钠无显著性差异，但阿哌沙班和艾多沙班


        中国药房    2020年第31卷第23期                                             China Pharmacy 2020 Vol. 31 No. 23  ·2933 ·
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