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则源于这些神经递质水平分泌的不足                  [10-11] 。（2）应激假  情况   [32-34] 。动物实验研究表明，益生菌的抗抑郁作用均
        说——该假说以下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴为主要研                        与微生物-肠-脑轴的调节有关            [35-37] 。目前报道的益生菌
        究对象。HPA 轴为神经内分泌应激反应系统的一个重                          大部分均属于乳酸菌，如干酪乳杆菌、瑞士乳杆菌以及
                                                                      [38]
        要组成部分，对情绪障碍和功能疾病都起着重要作用，                           双歧杆菌等 。益生元是指某些不被宿主消化吸收却
        其功能障碍是抑郁症最重要的发生机制之一                   [12-14] 。（3）细  能有效促进体内有益微生物代谢和增殖的有机物质，最
        胞因子假说——炎症是抑郁症的重要病理特征之一，大                           常见的种类是果糖低聚糖、低聚半乳糖、ω-3 脂肪酸等。
        部分抑郁症患者均有免疫失调和慢性炎症的现象                      [15-16] 。  与益生菌类似，益生元同样能调节肠道微生物菌群，并
                                                                                           [37]
        该假说认为，在抑郁症病程中，白细胞介素 6（IL-6）、肿                      可改善实验动物的行为和认知功能 。健康饮食是对
        瘤坏死因子α（TNF-α）等细胞促炎因子的数量增加，而                        普通人而言最易采取的有效治疗措施。相关研究表明，
        IL-10、转化生长因子β（TGF-β）等细胞抗炎因子的数量                     健康饮食可以刺激有益微生物的增殖，提高肠道菌群的
        减少，可使机体免疫反应倾向于发炎               [17-18] 。（4）微生物-肠-  多样性和稳定性，并可改善行为和认知能力                   [39]  。上述研
        脑轴假说——肠-脑轴是哺乳动物脑和肠道之间通过神                           究成果极大地支持了膳食疗法可治疗和改善抑郁症的
        经系统、HPA 轴和免疫系统等交流的双向信息转换途                          设想，而服用中药汤剂疗法与益生菌等膳食疗法有多种
          [19]
        径 。研究认为，肠-脑轴的一个或多个途径受到心理刺                          相似之处，因此也极大增强了研究者采用中药治疗抑郁
        激性疾病损害时可能会诱导肠-脑轴功能障碍并导致抑                           症相关研究的信心。
        郁，而肠道菌群的变化影响了肠-脑轴的变化，进而影响                          1.3 粪便微生物移植（FMT）在抗抑郁症中的应用
        大脑及行为；同样，大脑的变化也会反过来调节肠道微                               FMT 是将健康供体粪便微生物群通过口服或采用
        生物的功能和结构        [20-24] 。因此，笔者认为脑部与肠道微             灌肠或结肠镜检查等方式引入患者的过程，具有悠久的
        生物研究的结合有可能会成为神经学科研究的新趋势，                           治疗疾病的历史。公元4世纪，中国古代医药名著《肘后
        而针对特殊肠道菌群的研究也有可能是抑郁症等神经                            备急方》中就有“野葛芋毒、山中毒菌欲死者，并饮粪汁
                                                                            [40]
        疾病精神障碍治疗中极有前途的领域。                                  一升，即活”的记载 。 Lancet 杂志刊载的相关论文认
        1.1  抑郁症患者与健康人群肠道菌群的差异                             为，自 2013 年起 FMT 已从一种有趣而鲜为人知的手段
                                                                                             [41]
            研究表明，在肠道菌群的种类丰度及分布上，抑郁                         逐渐发展成为全球关注的主流治疗手段 。
        症患者与健康人群有明显区别               [25-26] 。方正  [27] 使用 16S   研究表明，FMT 可以传播抑郁症症状。例如Zheng
                                                               [42]
        rRNA序列分析技术比较了抑郁症患者与健康人群的肠                          P等 将抑郁症患者和健康人群的粪便微生物群分别移
        道菌群，采用临床生物样品提供了抑郁症伴肠道微生物                           植到无菌小鼠体内，结果发现抑郁症患者粪便受体的无
        紊乱的直接证据。相对而言，抑郁症患者的肠道菌群在                           菌小鼠出现了抑郁样行为，且带有“抑郁微生物群”的小
        门水平上，拟杆菌和变形菌的丰度增加而厚壁菌的丰度                           鼠产生了微生物基因以及宿主代谢产物紊乱的现象。
                                                                     [43]
        下降；在属水平上，普雷沃式菌科的丰度增加 ，瘤胃球                          Kelly JR等 将抑郁症患者的粪便移植到使用抗生素鸡
                                               [27]
                    [28]
        菌的丰度降低 ，乳酸杆菌、乳杆菌，甚至是原本就丰富                          尾酒处理法消除了肠道微生物群的大鼠中，结果受体大
                                [29]
        的双歧杆菌的丰度也有下降 。此外，抑郁模型动物的                           鼠表现出明显抑郁症状（如快感缺失、焦虑样行为增加
        肠道微生物群与抑郁症患者的微生物群也有明显的相                            和色氨酸代谢紊乱等），与其肠道菌群提供者相似。而
                                                                     [44]
        似之处，如拟杆菌的丰度增加，而厚壁菌门、乳杆菌的丰                          Zhang Y 等 的研究也证实了机体肠道菌群的变化与
        度均有下降     [30-31] 。这些研究均证实了，抑郁症患者伴有                严重的抑郁障碍之间存在关联：NOD 样受体蛋白 3
        肠道微生物紊乱现象，且肠道菌群与健康人群的肠道菌                           （NLRP3）敲除菌群的移植减轻了慢性不可预知刺激
        群有明显差异。                                            （CUS）诱导的抑郁样行为且显著改善了受体小鼠的星
        1.2 基于肠道菌群的抗抑郁症治疗方法                                形胶质细胞功能障碍。目前，在世界各国药物监督管理
            肠道菌群的失调可诱导各种生理和心理疾病，而菌                         部门的监管指导下，FMT 疗法已在各国开展临床试验，
        群的恢复则能改善这些疾病。目前，临床上主要有3种                           并在肠道疾病和双相情感障碍领域取得了突破性的进
                                                             [45]
        治疗方法来恢复肠道菌群，包括益生菌、益生元、健康                           展 。这表明，FMT在抑郁症的临床治疗方面有着巨大
        饮食。                                                的前景，也提示选择肠道菌群作为抑郁症治疗研究切入
            临床及动物研究表明，补充益生菌能明显减轻抑郁                         点的科学性和合理性。
        症的症状，甚至可达到与传统抗抑郁治疗相似的效果。                           2 中药治疗抑郁症的研究进展
        在多项双盲、随机、安慰剂的对照研究中，益生菌治疗法                          2.1 中药抗抑郁的实验研究
        能减轻抑郁症患者的焦虑症状、改善认知功能以及代谢                               基于抑郁症发病机制的主要假说，研究者们设计了


        中国药房    2020年第31卷第23期                                             China Pharmacy 2020 Vol. 31 No. 23  ·2919 ·
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