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表 4  虎杖苷、大黄素单用组及最佳配伍比例合用组大                         4.3 成分配伍研究结果分析
             鼠血清XOD含量检测结果（x±±s，n＝5）                            近年来，随着虎杖相关研究的日益深入，学者发现
        Tab 4 Content determination results of XOD in the se-  将其有效成分作预防性应用可充分体现虎杖“治未病”
               rum of rats in polydatin and emodin alone or  的价值 。基于此，本研究采用了中效原理对虎杖苷、
                                                                  [23]
               optimal complication proportion groups（x±±s，  大黄素进行了成分配伍研究。中效原理因具有数学模
               n＝5）                                        型完备、操作简便等优点，已成为药物配伍研究中应用
        组别    剂量，mg/（kg·d） XOD，U/L  组别   剂量，mg/（kg·d） XOD，U/L  最广泛的方法之一     [7，24] 。Martin N等学者于2005年研发
        正常对照组          5.10±1.03  虎杖苷单用组    10   10.35±2.03 #  了 名 为“CompuSyn”的 分 析 软 件 ，该 软 件 是 基 于
        模型组           15.09±3.13 ＊＊  大黄素单用组  10  9.73±2.37 ##
        苯溴马隆组    8     6.30±1.52 ##  最佳配伍比例合用组  0.625+2.5  6.72±1.11 ##Δ□  Chou-Talalay 数学模型开发出的第 3 代药物联合作用软
                                                           件，是目前国际上较为认可的药物协同作用定量分析软
                                                    ##
                           ＊＊
                                              #
           注：与正常对照组比较， P＜0.01；与模型组比较，P＜0.05，P＜
                                                             [25]
                           Δ
        0.01；与虎杖苷单用组比较，P＜0.05；与大黄素单用组比较，P＜0.05             件 。CompuSyn 软件以中效方程作为中介，挖掘药物-
                                                □
           Note：vs. normal control group， P＜0.01；vs. model group，P＜  药物之间以及药物一级动力学-多级动力学代谢参数之
                                                     #
                                ＊ ＊
        0.05，P＜0.01；vs. polydatin alone group，P＜0.05；vs. emodin alone  间的关联，其所得参数CI不仅能用于定量描述两药合用
            ##
                                     Δ
            □
        group，P＜0.05
                                                           是相加、协同还是拮抗作用，同时还能在给定的剂量-效
        一。笔者认为，可将单味中药看作一个由多种成分组成                           应水平下进行定性描述，其结果由Fa-CI曲线展示                   [25-26] 。
        的复方，其中的成分比例是相对固定的，而针对某种疾                               本研究结果显示，模型组大鼠血清尿酸含量较正常
        病发挥作用的仅仅是某一种或几种成分，其他成分则为                           对照组显著升高，提示模型复制成功。经药物预处理
        无效成分，甚至可能具有干扰或拮抗的作用。因此，若                           后，除虎杖苷单用 0.625 mg/kg组外，其余各给药组大鼠
        将其有效成分进行配比调整，则有可能获得药效更优的                           血清尿酸含量均显著降低，提示虎杖苷、大黄素单用和
        有效成分配方。                                            合用均可不同程度地降低HUA模型大鼠血清中尿酸的
            中药有效成分配伍作为中药配伍的新模式，是现代                         含量，且其Fa值均与药物剂量成正相关（m＞0，r＞0.9），
        中药研究的重要内容之一，同时也是创新中药研究的一                           表明药物的剂量与效应之间具有良好的线性关系，实验
                                                                                                 [17]
        种途径，可更深刻地揭示中药的药效物质基础，目前已                           设计符合多药物联用效应定量分析的要求 。从本研
        取得了积极的进展        [18-19] 。已有研究表明，虎杖对HUA具            究所得两药合用的量效关系曲线和 Fa-CI 曲线可以看
                         [20]
        有一定的治疗作用 ，且虎杖苷、大黄素是虎杖中可减                           出，当Fa＞15％时，CI＜1，表明两药合用为协同作用；当
        少尿酸分泌且含量较高的有效成分               [9-10，13] ，若将这两个成    Fa＜15％时，CI＞1，表明两药合用为拮抗作用。这说明
        分配伍使用，将有可能减少临床用药剂量，有助于减轻                           两药低剂量合用时表现为拮抗作用，而较高剂量合用时
        毒副作用，可为中药有效成分防治 HUA 的临床应用提                         表现为协同作用，且随着剂量的增大其协同效应有所增
        供参考，具有一定的临床开发前景，故本研究对这两种                           强。此外，在研究过程中笔者发现，两药单用时，大黄素
        成分进行了成分配伍研究。                                       的 D50值低于虎杖苷，说明大黄素的降尿酸效果要比虎
                                                                             [9]
        4.2  造模方法及给药方式的选择                                  杖苷好，与已有文献 报道的基本一致；且两药合用的
            HUA 是嘌呤代谢紊乱性疾病，过量糖、脂肪、蛋白                       D50值低于单药及单药合计，说明只需较低剂量的联合用
        质、盐的摄入和体内酒精水平过高，均与此疾病的发生                           药即可发挥药效，可有助于降低因剂量过大致不良反应
                                                                     [27]
                [21]
        密切相关 。目前对于HUA动物模型的建立，国内外还                          的发生概率 。
        没有统一的方法。由于大鼠体内有尿酸酶，不容易形成                           4.4  虎杖苷与大黄素的最佳配伍比例及作用机制分析
        尿酸堆积，故成为现有研究常用的 HUA 模型动物之                              为确定虎杖苷和大黄素联合用药时的最佳配伍比
        一 。OA 作为尿酸酶抑制剂，在体内外均具有很强的                          例，本研究以苯溴马隆（降尿酸作用明显）为阳性对照，
          [11]
        活性，可显著提高实验动物血液和尿液中尿酸的含                             设计了不同剂量配伍比例的降尿酸实验。结果表明，两
        量 。有文献报道，长期腹腔注射 OA 对尿酸酶的抑制                         药经不同比例配伍后均具有显著的降尿酸效果，且当两
          [22]
        效应会产生反馈性升高等副作用 。因此，本课题组在                           药配伍比例为1 ∶ 4（合用剂量为3.125 mg/kg）时，Fa值与
                                    [12]
        参考其他文献方法         [11-13] 后，采用了单次腹腔注射 OA            合用 A 组（合用剂量为 5 mg/kg）的相当，且该配伍比例
       （300 mg/kg）的造模方式，这样既可以快速地提高正常大                      的剂量更小，故虎杖苷与大黄素的最佳配伍比例为1∶4。
        鼠体内血清尿酸含量，又可避免因长期给药所导致的副                               本研究进一步考察了虎杖苷、大黄素高剂量单用和
        作用，适用于急性HUA大鼠模型的复制。此外，本研究                          最佳配伍比例合用对 HUA 模型组大鼠血清 XOD 的影
        所选用的急性 HUA 模型大鼠，其体内的尿酸高水平仅                         响。尿酸是嘌呤代谢产物，而 XOD 是尿酸生成过程中
        能维持 4 h 左右，而中药有效成分很难在如此短的时间                        具有重要作用的关键酶，是调控尿酸生成的关键环节。
        内达到有效血药浓度，故本研究采用了预先多次给药的                           有研究表明，嘌呤先被酶水解为次黄嘌呤，后经XOD催
        方式。                                                化生成黄嘌呤和尿酸，尿酸的合成会随着 XOD 含量的


        中国药房    2020年第31卷第21期                                             China Pharmacy 2020 Vol. 31 No. 21  ·2607 ·
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