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面的P2Y受体结合诱导血小板活化，是一种重要的血小 3.3 PI3K信号
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板激活剂 。血小板上的 ADP 受体主要有 P2Y1 和 PI3K 信号转导是诱导血小板颗粒释放的重要转导
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P2Y12。其中，P2Y1受体可以通过上调细胞内的Ca 来 途径，对于 GPⅠb-Ⅸ-Ⅴ和 GPⅡb/Ⅲa 由内而外的信号
诱导血小板形状改变，促进血小板活化。P2Y12受体可 转导至关重要，也是 ADP/P2Y12 结合下游信号转导的
以放大血小板活化反应，并通过抑制腺苷酸环化酶的活 关键介质，参与血小板活化和稳定的血小板黏附过
性来放大和稳定聚集物，从而促进 GPⅡb /Ⅲa 活化；同 程 。因此，PI3K抑制剂也成为抗血小板药物开发的候
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时，P2Y12 受体激活还可以促进凝血酶的产生，激活凝 选 药 物 。 目 前 在 研 的 PI3K 抑 制 剂 包 括 AZD 6482、
血系统，稳定血小板-纤维蛋白血凝块，是抗血小板药物 TGX-221 等，均属于 PI3Kβ抑制剂。其中，AZD 6482 目
开发的经典靶点，如目前临床广泛应用的抗血小板药氯 前正处在临床前研究评估阶段，动物实验显示其能抑制
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吡格雷和替格瑞洛等均作用于 P2Y12 受体 [26-27] 。另外， 血小板聚集 ；TGX-221则能选择性抑制PI3Kβ，可抑制
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也有研究表明，P2Y12受体可以促进血管平滑肌细胞的 大鼠颈动脉血栓形成，而对鼠尾出血时间无影响 。
增殖、迁移并造成内皮功能障碍，引起炎症细胞的活动， 3.4 TXA2相关信号
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参与动脉粥样硬化的形成 。因此，对冠心病和动脉粥 TXA2 是血管收缩和血小板活化聚集的关键介质。
样硬化性缺血性中风的治疗，P2Y12受体是一个非常好 当血小板活化信号启动后，血小板释放出质膜中的花生
的靶点。 四烯酸（AA），并通过 COX 和血栓素合成酶（TXS）转化
P2Y12 受体抑制剂是临床上使用最为广泛的抗血 为 TXA2，然后与血小板表面的 TP 受体结合。TXA2 的
小板药物，主要分为两类：前药噻吩并吡啶类药物（如噻 主要作用是放大血小板活化作用，将更多的血小板募集
氯匹定、氯吡格雷和普拉格雷等）以及直接作用于 到血管内皮的损伤部位中 [36-38] 。可见，COX-1、TXS、TP
P2Y12 受体的抑制剂（如替格瑞洛和坎格雷洛）。氯吡 是抗血小板药物研发的主要靶点。阿司匹林能不可逆
格雷是唯一一种可用于稳定型冠心病患者的口服 地抑制COX-1的活性，是目前使用最广泛的经典抗血小
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P2Y12受体抑制剂，也是临床用量最大的抗血小板药物 板药物 。但阿司匹林在临床使用中易发生抵抗现象，
之一 [29] 。但由于患者的基因多态性、依从性以及药物相 因此使用阿司匹林前要注意评估患者的血小板反应性，
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互作用等多种原因，部分患者会发生氯吡格雷抵抗，严 以减少药物抵抗的发生 。奥扎格雷是第1个被批准用
重影响其预后。因此，开发更有效的P2Y12受体抑制剂 于临床的TXS抑制剂，由于TXA2也是支气管高反应性
是非常必要的。此外，P2Y12 受体抑制剂种类较多，用 的强效刺激剂，因此奥扎格雷可同时用于治疗脑梗死和
药方式和作用强度也各有不同，如何降低其出血风险以 哮 喘 。 其 余 抑 制 TXA2 与 TP 受 体 结 合 的 药 物（如
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及如何在众多 P2Y12 受体抑制剂中针对患者情况进行 AA-2414）等，也多被用于哮喘治疗的研究 。
个体化给药等问题均需要大规模的临床试验进一步探 血小板激活的细胞内信号是目前和未来抗血小板
讨。而与 P2Y12 受体抑制剂相比，P2Y1 抑制剂具有降 药物研究的主要靶点，但是这类药物研究存在一个共同
低出血风险和抗血小板聚集的潜力，是抗血小板治疗的 的问题：这些信号不仅存在于血小板内，还涉及体内的
潜在药物，目前已有一些候选的P2Y1抑制剂，但均未进 其他生理活动 ，所以在药物研究时应注重药物的特异
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入临床试验阶段 。 性和选择性；此外，这类药物的研究与其他抗血小板药
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3.2 PDE相关信号 物研究一样，均需评估患者的出血风险。
除了血小板表面受体的激活，血小板活化还依赖于 4 血小板聚集靶点及相关药物
细胞内的信号传导。cAMP和cGMP是血小板内的次级 4.1 GPⅡⅡb/ⅢⅢa
信使，两者含量升高会抑制细胞骨架重排和纤维蛋白原 GPⅡb/Ⅲa是血小板上表达最丰富的GP受体，其表
受体激活，阻止血小板活化。但是，血小板中的 PDE 具 达与活化是所有血小板激活途径的共同终点 [12，41] 。正常
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有快速清除 cAMP 和 cGMP 的作用 ，因此 PDE 抑制剂 生理状态下，GPⅡb/Ⅲa处于低亲和力或静止状态；当血
也成为了抗血小板药物的研发方向之一。目前，PDE抑 小板激活后，GPⅡb/Ⅲa 活化并对纤维蛋白原的亲和力
制剂西洛他唑、双嘧达莫已在临床上被广泛应用 ，但 增强。同时，其还可以直接与 vWF 结合，将信号传递到
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这些药物均为可逆性PDE抑制剂，有增加缺血事件的风 细胞质和细胞骨架结构域，以促使血小板的二次激
险，通常需与其他药物联合应用。此外，PDE分布广泛， 活 。因此，GPⅡb/Ⅲa 受体也成为了抗血小板药物研
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在淋巴细胞、平滑肌细胞等也有表达，因此非特异性地 发的理想靶点。
抑制PDE可能会带来其他副作用，如血管扩张引起的头 目前被美国 FDA 批准使用的 GPⅡb/Ⅲa 受体拮抗
痛和恶心、呕吐等胃肠道反应 。可见，具有不可逆性 剂（GRPAs）有 3 种——阿昔单抗、依替巴肽和替罗非
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及特异性的PDE抑制剂将是未来的研究方向。 班 。这类药物多用于急性冠脉综合征（ACS）的治疗，
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中国药房 2020年第31卷第20期 China Pharmacy 2020 Vol. 31 No. 20 ·2553 ·
