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导其表面P-选择素的表达，促进P-选择素与配体相结合， （TTP）的复发率或血栓栓塞事件的复合发生率，该药已
诱导血小板聚集和血管炎症反应，加速血栓的形成 [1，7-9] 。 于2019年2月被美国FDA批准用于治疗TTP [15-16] 。安菲
另外，损伤部位的细胞还会释放组织因子，激活凝血级 博肽是一种来源于蛇毒的GPⅠb拮抗剂，由李氏大药厂
联反应，促进凝血酶的活化和释放。凝血酶可以和血小 研发。安菲博肽能直接作用于GPⅠb，抑制其与 vWF 的
板表面的蛋白酶激活受体（PARs）相结合，放大血小板激 相互作用，进而抑制血小板黏附、聚集。前期动物实验
活反应，并促进纤维蛋白原转化为纤维蛋白，从而形成 表明，安菲博肽能抑制血小板黏附、聚集和血栓形成，但
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纤维蛋白网络，使血栓更稳定 [1，6-8] 。血栓形成过程中的 不会延长小鼠尾部出血时间或引起小鼠出血 ；该药也
信号通路见图1。 可 以 抑 制 小 鼠 自 发 性 血 小 板 减 少 症 的 发 生 ，预 防
TTP 。临床试验显示，安菲博肽用于非ST段抬高型心
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GPⅡb/
TXA2 Ⅲa 肌梗死患者不会显著影响其止血功能，但药物疗效和安
血小板活化 全性仍有待在临床试验中进一步确立或评估 。由于
[19]
TP
ADP 纤维蛋
白原 TTP 以血浆金属蛋白酶活性不足导致超大 vWF 聚合物
5′-鸟 5′-腺 GPⅡb/ 血小板聚集
苷酸 苷酸 Ⅲa 在内皮和血液中积累、进而形成血管内弥散性血栓为病
环氧化酶 1
（ COX-1 ） 花生四
烯酸
P2Y
PDE 理特征，因此目前靶向GPⅠb-Ⅸ-Ⅴ复合物与vWF相互
cGMP 作用的药物多用于 TTP 治疗。前期的动物研究及临床
磷酯酰肌醇-3- cAMP 凝血酶受体
激酶（PI3K）
5-HT受体 试验均表明，这类药物具有良好的抑制血小板聚集的作
凝血酶
5-HT P-选择素
糖蛋白配 用，应加强相关研究以扩大其临床应用（如在心脑血管
体1
疾病抗血小板治疗方面）；同时，应加强对此类药物口服
P-选择素
GPⅥ GPⅠb-Ⅸ-Ⅴ 制剂的研究，以方便患者服用。
血栓形成
血小板黏附
2.2 GPⅥⅥ与胶原
血小板中的GPⅥ仅表达于巨核细胞和血小板的细
胶原 vWF
图1 血栓形成过程中的信号通路 胞膜上，是胶原的主要结合受体，在低剪切血流环境中
就可以发挥作用 [1，20] 。GPⅠb-Ⅸ-Ⅴ与 vWF 的结合可引
2 血小板黏附信号靶点及相关药物 发 GPⅥ与胶原结合，协同介导血小板的稳定黏附。胶
2.1 GPⅠⅠb-ⅨⅨ-ⅤⅤ与vWF 原还是强效的促凝血物质，可以激活前凝集素酶，促进
vWF是一种黏附性GP，分布在血浆、血小板和内皮 凝血。此外，GPⅥ还可以与层粘连蛋白、纤维蛋白结合，
中，在血小板黏附到内皮的过程中起着重要作用 [7，10] 。 促进血小板的黏附和活化 。
[20]
在狭窄动脉等具有高剪切变化的环境中，vWF会展开成 Revacept是一种被广泛研究的GPⅥ竞争性抑制剂，
串状，其A1结构域会发生构象变化，暴露血小板结合位 其是可溶性的GPⅥ-Fc二聚体融合蛋白，可以与胶原结
点，与血小板膜上GPⅠb-Ⅸ-Ⅴ复合物中GPⅠbα胞外结 合，抑制GPⅥ与胶原的相互作用。Ⅰ期临床试验显示，
构 域 的 N 端 区 域 相 结 合 ，触 发 血 小 板 初 始 黏 附 信 Revacept可以抑制胶原诱导的血小板聚集，且对正常出
号 [10-11] 。另外，GPⅠb 有一个高亲和力的α-凝血酶结合 血无明显影响 。目前，该药正在进行Ⅱ期临床试验以
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位点，可以同时结合两个凝血酶分子，促进凝血反应发 评估其对中风和颈动脉狭窄等的治疗作用（临床试验注
生 。vWF与GPⅠb-Ⅸ-Ⅴ复合物结合还可以传递细胞 册号：NCT01645306） 。也有不少研究表明，一些GPⅥ
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2+
内信号，触发血小板脱颗粒、细胞内Ca 水平升高、细胞 抗体及 GPⅥ-Fc 片段（如 JAQ 1、9O12、OM2、m-Fab-F
骨架-肌动蛋白重排 [12-14] 。总之，血管损伤后，vWF与GP 等）因与胶原有较高的亲和力，可以特异性地阻断GPⅥ
Ⅰb-Ⅸ-Ⅴ复合物的结合标志着损伤部位血栓形成程序 与胶原的相互作用或促进体内GPⅥ的消耗，故也是GP
的正式启动。由于 GPⅠb-Ⅸ-Ⅴ与 vWF 只有在血管狭 Ⅵ拮抗剂的研究重点 [23-25] 。由于GPⅥ表达的特异性，抑
窄等高切变条件下才可发挥作用，对于形态正常的血管 制 GPⅥ表达对其他生理过程影响较小，因此其在发挥
影响较小，所以其诱导其他部位出血的风险较小，因此 抑制血小板聚集作用的同时不会影响机体正常的止血
成为了抗血小板药物理想靶点。 功能，具有较好的开发前景 。但靶向GPⅥ的药物目前
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卡普赛珠单抗是法国 Sanofi 公司研发的一种抗 多处在临床前或早期临床研究阶段，关于此类药物的安
vWF的人源化免疫球蛋白纳米抗体，其以vWF的A1结 全性和治疗作用还需更严谨的试验方案进一步评估。
构域为作用靶点，通过阻止A1结构域与GPⅠb-Ⅸ-Ⅴ受 3 血小板活化信号靶点及相关药物
体的相互作用，进而抑制微血管血栓形成。临床试验显 3.1 ADP受体通路
示，卡普赛珠单抗可以降低血栓性血小板减少性紫癜 ADP由血小板内的致密颗粒释放，能够与血小板表

·2552 · China Pharmacy 2020 Vol. 31 No. 20 中国药房 2020年第31卷第20期