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但存在血小板减少和出血等不良反应。随着越来越多                             号启动后，P-选择素会迅速转移到血小板表面并与P-选择
        新型抗血小板药物的相继研发，GRPAs 的使用逐渐减                          素糖蛋白配体1（PSGL-1）相互作用，促进血小板的活化、
        少。有研究发现，GPⅡb/Ⅲa 中的 PSI 结构域成为了新                      聚集和血栓形成，并介导血小板对白细胞的黏附                   [2，6，49] 。P-
        型抗血小板药物的研究靶点，其与 GPⅡb/Ⅲa的活化有                         选择素还可以与血小板表面的硫苷脂类物质相互作用，
        关。PSI单克隆抗体可以抑制GPⅡb/Ⅲa 和纤维蛋白原                        稳定血小板聚集，并促进血小板表面 P-选择素的表达，
        的相互作用，抑制血小板黏附、聚集和血栓形成，且不显                           是一种增强血小板聚集的正反馈机制，而P-选择素特异
                                    [43]
        著影响出血时间和血小板计数 。这表明，GPⅡb/Ⅲa                          性肽拮抗剂可以阻断 P-选择素和硫苷脂类物质的相互
        仍然是理想的抗血小板靶点，未来的研究要多从蛋白功                            作用，抑制血小板聚集 。Wang Y等 开展的一项动物
                                                                                            [50]
                                                                               [49]
        能和结构出发，寻找更为安全有效的靶点。                                 研究表明，中药冬凌草能通过靶向抑制大鼠体内P-选择
        4.2 PARs                                            素的释放而发挥抗血小板聚集的作用。由此可见，P-选
            PARs 是血小板表面的一种 G 蛋白偶联受体，其 N                     择素也是抗血小板药物研究的潜在靶点。
        端的蛋白水解后可以暴露出胞外凝血酶结合位点，与凝                            5.3 血小板活化因子（PAF）
                                   [44]
        血酶结合，从而诱发凝血反应 。人体血小板可表达                                 PAF 是一种能够诱导血小板聚集的内源性脂质因
        PAR1和PAR4，可以分别反映损伤部位不同凝血酶水平                         子，表达于血小板、神经细胞及内皮细胞等众多细胞中，
        的变化，促进血小板活化和聚集。低浓度的凝血酶就可
                                                            是迄今为止发现的活性最强的血小板聚集诱导剂，且
        以激活 PAR1，触发快速、瞬时的凝血信号级联反应；而
                                                                                                         [51]
                                                            PAF 诱导的血小板聚集途径不依赖于 ADP 和 AA 。
        PAR4 缺乏水蛭素样凝血酶结合域，必须达到较高浓度
                                                            PAF可特异性地与血小板表面的PAF受体相结合，促进
        水平凝血酶的作用才能触发其缓慢而持续的信号级联
                                                            PLC的水解，上调细胞内Ca 水平，促进GPⅡb/Ⅲa和P-
                                                                                    2+
        反应，维持血小板不可逆的聚集             [44-45] 。
                                                            选择素的表达，激活并放大炎症反应和血小板活化、聚
            PAR1拮抗剂是抑制凝血酶介导的血小板功能研究
                                                              [47]
                                                            集 。PAF受体拮抗剂具有抗炎、抗氧化、抗血小板聚集
        中最有突破的抗血小板药物，第 1 个 PAR1 竞争性拮抗
                                                            和保护神经等多种作用，被推荐作为脑梗死临床治疗药
        剂沃拉帕沙在美国被批准为ACS的辅助抗血小板药物，
                                                            物（Ⅰ级推荐，Ａ级证据） 。因此，PAF 受体拮抗剂有
                                                                                  [52]
        也被美国 FDA 批准用于心肌梗死或外周动脉疾病患者
                                                            望成为非常理想的抗血小板药物，尤其是对于脑卒中的
        血管事件的二级预防。但是临床试验表明，沃拉帕沙在
                                                            治疗。目前在许多天然植物中都发现了相关活性成分，
        抑制血小板聚集的同时也会增加患者脑出血的风
                                                            例如，银杏内酯B是已知天然产物中活性最强的PAF受
        险 。由于PAR4只有在高浓度凝血酶环境下才能被激
          [46]
                                                            体拮抗剂之一，以其为主要成分的银杏二萜内酯葡胺注
        活，因此在闭塞型血栓等高浓度凝血酶环境中，特异性
                                                                                    [52]
                                                            射液已被用于脑梗死的治疗 。
        抑制 PAR4 能够阻断血栓形成，而对正常止血功能的影
                                                            6 结语
        响较小    [44-45] 。BMS-986120 是一种高选择性、可逆性的
                                                                抗血小板治疗是血栓栓塞性疾病、特别是心脑血管
        PAR4拮抗剂，Ⅱ期临床试验表明，其能减少健康志愿者
        在高切变条件下的体外血栓形成，并且对活化部分凝血                            疾病最重要的防治措施之一，这类药物的研究存在一个
        活酶时间（ATPP）、凝血酶原时间（PT）等凝血指标无影                        共同的难题，就是止血和出血的平衡                [2，41] 。通常，抗血小
        响 。因此，PAR4 拮抗剂可能是未来抗血小板药物研                          板效果越好的药物，其出血风险越高。因此，对于抗血
          [47]
        究的热门方向之一。                                           小板药物的研究，不仅要注重药物抗血小板聚集的能
        5 其他信号靶点及相关药物                                       力，也要关注其出血风险及其他副作用，寻找更安全、有
        5.1 磷脂酶C（PLC）                                       效的抗血小板靶点是未来抗血小板药物研究的突破
            PLC是血小板活化信号的一个中枢，许多活化信号                         口。除了研究较多的 P2Y 受体抑制剂、TXA2 通路抑制
        通路均在此汇聚。人血小板主要表达PLCγ2、PLCβ2和                        剂、PDE抑制剂外，还可加强对GPⅥ和PAR抑制剂以及
        PLCβ3，可通过与G蛋白偶联受体结合和蛋白酪氨酸磷                          GPⅠb-Ⅸ-Ⅴ与vWF抑制作用的研究。抗血小板药物抵
        酸化而被激活，胶原和凝血酶都是其激活剂，激活的                             抗、患者血小板反应的异质性也是抗血小板治疗中的难
                                                                  [4]
        PLC 可以促进 Ca 从致密小管系统释放到胞浆中，使血                        点之一 ，今后除了开展更加完善和规范的临床试验评
                       2+
        小板形态改变，并作为第二信使传递血小板活化信                              估用药剂量和用药时间外，研究药物抵抗发生的机制，
        号 。体外试验结果显示，PLC抑制剂U73122可以减弱                        开发其他途径的抗血小板药物，如 PAF 途径，也是抗血
          [33]
        AA 和 ADP 诱导的血小板聚集 。因此，PLC 也可能成                      小板研究的方向之一。此外，以现有治疗药物为基础，
                                   [48]
        为未来抗血小板研究的靶点之一。                                     通过分子修饰、改变药物特性，研发起效迅速、代谢过程
        5.2  P-选择素                                          更加简单的抗血小板药物也是抗血小板药物研究的突
            P-选择素贮存在血小板的α颗粒中，血小板活化信                         破口之一。部分血小板活化信号，如 PI3K 和 PDE 还参


        ·2554 ·  China Pharmacy 2020 Vol. 31 No. 20                                 中国药房    2020年第31卷第20期
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