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素；③治疗ALT明显升高的急性肝细胞型或混合型DILI 葡萄糖醛酸的结合，从而导致游离性胆红素的升高 。
的异甘草酸镁；④治疗轻-中度肝细胞损伤型和混合型 另一种观点认为，吉非替尼致DILI可能是由于该药及其
DILI的双环醇和甘草酸制剂（炎症较重者）、水飞蓟素（炎 代谢产物一定程度上抑制了代谢酶细胞色素P450 （CYP）
症较轻者）、熊去氧胆酸/腺苷蛋氨酸（胆汁淤积型DILI）； 酶系中CYP2D6的活性，导致吉非替尼清除减少而体内
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⑤不推荐2种以上保肝抗炎药物联合应用，也不推荐预 尤其是肝细胞中的蓄积增加，从而引发肝细胞毒性 。
防性用药。该患者主要以转氨酶升高为主，按急性DILI 此外，不同人种、地区人群 CYP2D6 基因多态性也可能
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的严重程度 分为1级（轻度肝损伤）。参照注射用硫普 与吉非替尼诱导的肝毒性有关 。现有关于药物引起
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罗宁说明书，医师所选的硫普罗宁钠有诱发胆汁淤积和 胆囊炎的机制主要包括药物相关性胆道结石、胆汁淤
加重患者粒细胞、血小板减少的风险。基于上述原因， 积、药物过敏等 ，但这些理论均不足以支撑吉非替尼
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临床药师对保肝治疗方案进行了调整，采用单药异甘草 致胆囊炎的发生，因此笔者仍倾向于胆囊炎为吉非替尼
酸镁进行保肝治疗。针对患者的胆囊炎，临床药师建议 致相对严重的肝细胞型DILI时的伴随症状，但也不排除
采取口服胆舒胶囊0.9 g，tid的保守治疗，暂不考虑手术 化学性炎症磷脂酶作用于胆汁内的卵磷脂，产生溶血卵
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治疗，但需密切监护其相关指标变化。 磷脂从而诱发化学炎症这一机制 。
4 文献复习 4.4 治疗策略与监护要点
临床药师查阅相关文献，总结了吉非替尼相关性肝 对于发生 DILI 的患者首先应根据其肝损伤程度采
损伤与胆囊炎的判断依据、临床特征、发病机制、治疗策 取积极措施，防止肝损伤的进展和迁延，同大多数 DILI
略及监护要点等，以协助医师发现吉非替尼治疗过程中 一样，除了预防性使用保肝药物、立即停药以及减少用
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的风险控制点，优化治疗方案。 量以外，并无可用的特异性治疗方案 。对于 EGFR 突
4.1 DILI的判断依据 变阳性的NSCLC患者，在服用吉非替尼出现DILI后，应
对 于 高 度 疑 似 DILI 的 患 者 的 重 要 参 考 依 据 是 权衡减少用量或应用其他 EGFR-TKI 的利弊。通常经
RUCAM量表，该量表具有较强的辨别能力，可有效提高 过1～3周的停药，肝功能会逐渐好转。吉非替尼的代谢
诊断的准确率和可操作性，评价结果更接近一般临床判 酶主要为CYP3A4，其次为CYP2D6，在有条件的情况下
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断和专家意见 。DILI 是吉非替尼常见的不良反应之 可以监测患者的 CYP3A4 与 CYP2D6 基因的表达情况，
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一 ，EGFR-TKI 造成的肝毒性基本表现为转氨酶的升 可考虑换用经CYP2C19、CYP3A4、CYP2E1酶代谢的埃
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高，长期使用可导致患者肝细胞慢性坏死 。有研究显 克替尼 ，但不建议使用厄罗替尼，因其约有 80％经
示，与 EGFR 基因突变不明的 NSCLC 患者相比，吉非替 CYP3A4 酶代谢，仅少部分经 CYP1A2 酶及肝外同工酶
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尼诱发 DILI 的发生率在疗效更显著的 EGFR 基因突变 CYP1A1 进行代谢 ，故再次出现 DILI 的风险仍很高。
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型 NSCLC 患者中更高 ，且一定程度上呈现出剂量依 此外，可参照 DILI 诊治指南 ，根据患者肝损伤程度采
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赖性，即高剂量组患者的转氨酶升高发生率远高于常规 用适当的保肝药物治疗措施。对于出现胆囊炎表现的
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剂量组 。此外，吉非替尼致DILI的主要临床表现为不 患者应立即停药并保守治疗，加强监护，一旦出现腹肌
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同程度的转氨酶升高 ，仅有少数患者会出现腹痛及 紧张、触及胆囊增大、白细胞计数升高等症状，应及时采
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TBIL升高等症状 。 取手术切除胆囊 。
4.2 胆囊炎的临床特征 5 结语
本例患者在两次的住院治疗过程中均出现一定程 作为第1代EGFR-TKI的吉非替尼，具有疗效显著、
度的TBIL升高，且第2次住院治疗过程中胆囊炎诊断明 耐受性好等特点，近年来广泛用于 EGFR 突变阳性的
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确，其腹部 B 超及 MRI 检查结果胆囊壁呈“双边”征增 NSCLC患者 。随着临床应用的日益广泛，其一些罕见
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厚，与相关研究的病理学特征高度一致 。 的不良反应也不断被发现。本文通过阐述临床药师参
4.3 发病机制 与吉非替尼致肺腺癌患者DILI伴胆囊炎的治疗过程，分
有学者认为，吉非替尼的肝毒性可能与其代谢中间 析了该药致 DILI 伴胆囊炎的临床特征、发病机制、治疗
体、自身免疫性损伤以及其直接作用相关。吉非替尼的 策略及监护要点等，协助医师完善了治疗方案，保障了
中间代谢体（如醌亚胺）可与蛋白形成共价键，引发氧化 患者用药的有效性、安全性，可为长期服用吉非替尼患
应激反应，消耗大量的还原型谷胱甘肽，从而引起急性 者出现 DILI 伴胆囊炎症状时的诊疗提供参考。建议临
转氨酶升高甚至肝细胞坏死 。也有研究者考虑其肝毒 床实践中应严格把控使用 EGFR-TKI 的适应证与禁忌
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性可能与患者自身免疫相关 ，但这一机制尚缺乏直接 证，用药前可检测患者的 CYP 酶系亚型的表达情况，以
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证据。吉非替尼直接诱导 DILI 的主要理论依据为该药 指导不同靶向药物的选择；治疗过程中应对患者的血清
在EGFR过表达的肝细胞中容易发生蓄积，同时吉非替 生化指标及胆囊影像学进行定期检测，以避免严重肝损
尼可阻断肝细胞的细胞外信号调节激酶，减少 TBIL 和 伤或胆囊炎的发生，确保治疗的安全、有效。

中国药房 2020年第31卷第20期 China Pharmacy 2020 Vol. 31 No. 20 ·2549 ·