Page 129 - 2020年20期

·综述·

抗血小板药物作用靶点的研究进展 Δ

柯 佳 ，韩 燕（上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院神经内科，上海 200437）
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中图分类号 R972 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2020）20-2551-06
DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.20.21
摘 要 目的：为新型抗血小板药物的研发提供参考。方法：以“抗血小板”“血小板黏附”“血小板活化”“血小板聚集”“作用机制”
“Antiplatelet”“Platelet adhesion”“ Platelet activation”“ Platelet aggregation”“Mechanism”等为中英文关键词，在中国知网、万方数
据、PubMed等数据库中组合查询2003年1月－2020年2月发表的相关文献，就血小板参与血栓形成过程中各个级联反应相关的
重要信号通路及其作用，以及以各个分子信号为靶点的药物研究进展进行综述。结果与结论：共检索到相关文献3 863篇，其中有
效文献52篇。目前，抗血小板药物作用靶点包括血小板黏附信号靶点[如膜糖蛋白（GP）Ⅰb-Ⅸ-Ⅴ与血管性血友病因子的相互作
用、GPⅥ与胶原的相互作用]、血小板活化信号靶点[二磷酸腺苷（ADP）受体通路、磷酸二酯酶相关信号、磷脂酰肌醇-3-激酶信号、
血栓素相关信号）、血小板聚集靶点[GPⅡb/Ⅲa、蛋白酶激活受体]、磷脂酶C、P-选择素、血小板活化因子等。这些靶点和信号通路
参与了血小板黏附、激活、聚集过程以及促进了血小板相关血栓的形成，许多作用于上述靶点的抗血小板药物被研发，包括卡普赛
珠单抗、西洛他唑、氮吡格雷等。现有抗血小板药物或在动物实验阶段，或在临床试验阶段，仅有部分药物被批准用于临床。
关键词 抗血小板；血小板黏附；血小板激活；血小板聚集；药物研发；作用靶点

血小板是一类直径约2～5 μm的无核细胞碎片，起 1 血小板相关血栓的形成过程
源于脱落的巨核细胞细胞质，在生理性止血和病理性血 正常状态下，血小板不会黏附于血管内皮，这是因
栓的发生发展中起着至关重要的作用。活化的血小板 为血管内皮分泌的前列腺素 I2 （PGI2 ）和一氧化氮（NO）
会发生形态改变，并通过细胞内及细胞外信号诱导其黏 可以降低血小板的反应性。其中，PGI2可通过与血小板
附、聚集，并促进凝血级联反应，形成血栓 。因此，许多 表面的前列腺素受体（IP）结合来促进血小板中环磷酸
[1]
血栓性疾病的主要治疗方法是抗血小板治疗，尤其是急 腺苷（cAMP）的生成，NO则可以直接促进血小板内环磷
性冠脉综合征、中风等动脉血栓性疾病。但是目前临床 酸鸟苷（cGMP）的生成 。cAMP和cGMP在降低血小板
[5]
使用的抗血小板药物仍存在出血风险大、疗效个体差异 反应性上具有很强的协同作用，两者可以使血小板反应
大、药物抵抗等不足 [2-4] ，寻求更安全有效、靶向作用更强 迟钝，进而抑制血小板的活化；此外，血小板内含有清除
的抗血小板药物是抗血小板研究亟待解决的重点。为 cAMP 和 cGMP 的磷酸二酯酶（PDE），用于维持 cAMP
总结抗血小板治疗可能的作用靶点，笔者以“抗血小板” 和 cGMP的动态平衡 。
[6]
“血小板黏附”“血小板活化”“血小板聚集”“作用机制” 当血管受到损伤后，暴露的内皮下基质[如胶原、血
“Antiplatelet”“Platelet adhesion”“Platelet activation” 管性血友病因子（vWF）、纤维蛋白原、纤维连接蛋白和
“Platelet aggregation”“Mechanism”等为中英文关键词， 层粘连蛋白等]可以与血小板表面的诸多膜糖蛋白（GP）
在中国知网、万方数据、PubMed 等数据库中组合查询 受体相互作用，促进血小板的黏附、活化和聚集，导致血
2003 年 1 月－2020 年 2 月发表的相关文献。结果，共检 栓形成 。其中，vWF 可以与血小板表面的血小板黏附
[6]
索到相关文献 3 863 篇，其中有效文献 52 篇。现从血小 受体GP Ⅰb-Ⅸ-Ⅴ复合物结合并触发血小板与受损血管
板相关血栓的形成过程出发，阐述血小板参与该过程中 壁的初始黏附，促进血小板表面其他 GP 的活化，如 GP
各个级联反应相关的重要信号通路及其作用，以及以各 Ⅵ，可引起“外-内”信号的激活；活化后的 GP Ⅵ还可与
个分子信号为作用靶点的抗血小板药物的研究进展，旨 胶原进一步结合，进而稳定血小板与受损血管内皮之间
在为新型抗血小板药物的研发提供参考。 的黏附 [7-9] 。vWF 与 GPⅠb-Ⅸ-Ⅴ复合物的结合还会促

Δ 基金项目：国家自然科学基金资助项目（No.81771288）；国家重 进血小板分泌二磷酸腺苷（ADP）、血栓素A2（TXA2）、5-
[1]
点研发计划项目（No.2019YFC1711603）；上海市科学技术委员会科研 羟色胺（5-HT）等 。ADP、TXA2 可以与血小板表面的
计划项目（No.18401900600）；上海市进一步加快中医药事业发展 3 年 嘌呤能受体（P2Y）和血栓素受体（TP）相结合，诱导血小
行动计划[No.ZY（2018-2020）-CCCX-2004-10] 板的活化，使血小板由光滑的圆盘状变为有大量伪足的
＊博士研究生。研究方向：中西医结合、脑血管病、认知障碍、脑
激活状态 [1，7] 。血小板的活化会促进其表面 GPⅡb/Ⅲa
小血管病。E-mail：kejia0228@qq.com
受体的表达和构象改变，使其能与纤维蛋白原结合，形
# 通信作者：主任医师，教授，博士生导师，博士。研究方向：中西
成血小板间的纤维蛋白原桥，引起血小板的聚集，同时
医结合、脑血管病、认知障碍、脑小血管病。E-mail：hanyan.2006@ali-
yun.com 还可从循环中招募更多的血小板；活化的血小板还会诱

中国药房 2020年第31卷第20期 China Pharmacy 2020 Vol. 31 No. 20 ·2551 ·