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过量治疗影响药物的疗效，导致最后分析的结果偏离实                           4 结语
        际情况。因此，在招募以及知情阶段，项目成员应详细                               在临床试验的执行阶段，会出现各种各样的方案偏
        向受试者解释试验的目的、试验药物的基本情况、研究                           离。本研究通过分析总体偏离类型、“722 公告”前后方
        方案、试验流程、给药方案、临床观察、实验室检查、参加                         案偏离的差异性及方案偏离对人群划分的影响，发现临
        试验的潜在风险、补偿和赔偿等，使受试者在充分知情                           床试验方案偏离产生的原因与质量管理有密切的联
        的前提下自愿参加临床试验，从而提高受试者服药的依                           系。为减少超窗、脱落和违背纳入与排除标准等偏离的
        从性。本研究偏离例次纳入 FAS 且未进入 PPS 的比例                      发生，提高试验结果统计的准确性和可靠性，研究人员
        超过总体偏离比例的一半，但纳入FAS且进入PPS的偏                         应重视试验的前期设计，适当简化程序，加强研究人员
        离 例 次 占 总 体 偏 离 的 比 例 也 不 小 ，其 中 超 窗 占             和CRA/CRC对方案、GCP、药物临床试验相关法规和技
        13.81％。可见轻度超窗的病例，若不影响疗效评价是可                        术指南、相关标准操作规程以及项目具体环节的培训，
        以纳入 FAS 的。纳入 FAS 的人群中，有 19.51％脱落和                  提高各方依从性。在试验开始前应结合方案尽可能全
        4.29％合并用药的偏离未能进入 PPS，进入 PPS 的脱落                    面地列出可能发生的偏离，并说明预期偏离对分析病例
        和合并用药偏离仅占 0.36％和 0.85％，说明脱落、合并                     和数据造成的影响，以采取对应的预防措施减少试验过
        用药可能对药物临床试验的疗效评价产生较大影响，                            程中偏离的发生。面对已发生方案偏离的数据，需综合
        大部分脱落病例未完成疗效指标的采集即退出了                              考虑选取合适的统计方法进行分析。同时，合同研究组
        试验。                                                织和临床研究机构也需不断强化内部质量控制与完善
            本研究纳入FAS的违背纳入与排除标准偏离中，进                        内部管理模式，全面提升对临床试验数据的质量管理
        入与未进入 PPS 的比例相近。大多数方案中规定对于                         水平。
        违背纳入与排除标准而被误纳的病例应剔除，在实际操                               本研究是国内首个对临床试验盲态审核阶段的方
        作中可能由于研究者的失误，在受试者已完成了全部试                           案偏离以及“722公告”前后偏离差异性进行详细分析的
        验流程出组后才发现其违背了纳入与排除标准，这种情                           研究，反映了药物临床试验中存在的方案偏离问题和我
        况下病例是否需要被剔除掉，应由主要研究者、数据管                           国法律法规对临床试验的约束规范作用，并探索了方案
        理人员、统计分析人员等在数据审查会议时讨论决定。                           偏离对临床试验质量的影响，对此提出了可行的预防和
        对于超窗、脱落、违背纳入与排除标准的病例，并非所有                          解决措施，以期为我国药物临床试验组织机构和研究人
        都应剔除，而应取决于该病例是否会影响结果的统计分                           员以及法律的完善提供指导和参考。由于不同组织机
        析。有基线病情评价和试验期间进行过至少1次疗效或                           构对方案偏离的归类标准存在差异，因此归类分析上存
        病情评价的病例，按照意向性治疗（Intention-to-treat，                在一定困难。本文选取具有代表性的某CRO公司对其
        ITT）原则，可以把最后一次疗效观察值结转作为对主要                         试验数据进行研究，其归类标准的统一使得数据合并分
        指标缺失值的估计纳入FAS。ITT是以最初的治疗意向                         析具有可行性。虽然样本数量存在一定局限性，但本研
        为基础，无论受试者是否接受治疗，最终都纳入到分配                           究反映出的方案偏离情况对临床试验质量管理的提高
        组中进行疗效分析的方法。该原则强调，只要是参与了                           仍具有参考价值，并可为临床试验人员提供新的监管思
                                                [6]
        随机分配的病例，都应当纳入结果的统计分析 。对于                           路。为得出更具广泛参考价值的结论，建议后期可补充
        已完成方案中所有访视的疗效指标采集的病例，尽管由                           更多Ⅳ期项目、“722 公告”后完成的以及具有统一归类
        于脱落导致安全性数据未采集，但由于不影响主要疗效                           标准的项目进行分析。
        评价，仍可纳入PPS。                                        参考文献
            脱落或未完成相关检查均可能导致临床试验观测                          [ 1 ]  国家食品药品监督管理总局.药物临床试验质量管理规
                                                                范[S]. 2003-08-06.
                                                     [14]
        指标无法获取，在某种程度上引起统计分析结果偏倚 。
                                                           [ 2 ]  于永沛，姚晨.数据盲态核查对数据质量的作用[J].药学
        当缺失达到一定比例时，会对临床试验结果的可信度造
                                                                学报，2015，50（11）：1498-1501.
        成影响。临床试验中应运用统计方法对缺失数据的影
                                                           [ 3 ]  International Conference on Harmonization. Guidance for
        响进行校正，以达到偏差最小化              [15-16] 。缺失数据常用的
                                                                industry：e9 statistical principles for clinical trials[S].
        分析方法主要为完成者数据集分析法或简单数据填补                                 1998-02-05.
        机制法 ，这两种分析方法更适用于低脱落率和组间差                           [ 4 ]  国家食品药品监督管理总局.关于开展药物临床试验数
              [17]
        异小的情况。除此之外，应当根据数据脱落的特点选择                                据自查核查工作的公告[EB/OL].（2015-07-22）[2020-
        适当的处理方法和分析模型，必要时进行敏感度分析以                                03-02]. http：//www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2182/299803.
        验证结论的稳健性 。                                              html.
                        [18]

        中国药房    2020年第31卷第17期                                             China Pharmacy 2020 Vol. 31 No. 17  ·2069 ·
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