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以及由于纳入受试者病情较为复杂，在试验期间发生不                            国际对我国药品监管水平和能力认可的标志，也意味着
        可控的生理或病理变化引起。遵守纳入与排除标准、筛                            对我国临床试验的质量提出了更高的要求 。
                                                                                                [10]
        选合格的受试者是药物临床试验顺利开展的前提条                                  本研究结果显示，“722 公告”后，超窗、违背纳入与
        件。筛选受试者时应去除病情过于复杂、可能影响疗效                            排除标准及服药依从性偏离情况的发生率升高，但这一
        评价、不适合参与试验的人群，一般包括妊娠妇女、肝肾                           趋势不代表“722公告”后开展的临床试验项目实际发生
        功能不全、对试验药物可能过敏或合并其他重大疾病等                            的偏离率较之前高。“722 公告”核查公告的原则为自查
        人群  [7-8] 。方案执行前，研究者需对方案的科学性以及可                     纠错从宽、被查处理从严、严惩故意造假、允许规范补
        操作性进行评估。在对临床监查员（CRA）和临床协调                           正，专家组成员需在此原则下开展现场检查工作，确保
        员（CRC）进行培训时，应重点强调纳入与排除标准，指                          临床试验数据的真实、完整与可靠性，确保受试者的安
        出易违背的关键点，要求其严格按照方案执行，研究者                            全和权益受到保护。面对有史以来最严的数据核查要
        及CRC需对相关结果认真核对，减少病例误纳入的可能                           求，大部分项目被撤回或整改，以往被忽略的违背方案
        性。在试验启动会上，还应向研究者强调试验操作应以                            或者漏报的试验项目纷纷上报。跨越“722公告”阶段的
        方案要求为准，对试验过程中的疑问需及时记录并反馈                            项目正好面临整改阶段，方案偏离被发现并且上报的数
        给CRA或者项目组成员。                                        量要高于“722 公告”前开展的项目。可认为“722 公告”
            脱落为临床试验中较易发生的问题之一，可能会引                          政策出台后，研究者主动报告、自查等因素致使被发现
        起临床试验的疗效指标和安全指标缺失，产生结果偏                             并且上报的方案偏离更接近实际情况，发布药物临床试
        倚。病例脱落与受试者的依从性存在较大的相关性。                             验数据核查公告后相关人员的GCP意识有所提升，对质
        受试者常因外出打工、交通不方便、换工作、搬家、家人                           量的控制更加规范，更加关注数据的真实性和完整性。
        反对或怀疑试验药物的效果而要求退出或者失访。受                             3.3  方案偏离对临床试验结果的影响
        试者的年龄、性别、受教育程度、性格、成长环境、病情程                              临床试验包括优效性、等效性和非劣效性临床试
        度不同，其对临床试验的依从性也会有所差异。研究者                            验，FAS和PPS常用于试验药物的疗效性分析，两者在不
                                                                                     [11]
        在筛选受试者时应多方面评估受试者的依从性，优先选                            同的试验中所起的作用不同 。由于 FAS 的分析结果
        择依从性良好的受试者；试验方案的设计方面，尽可能                            比较保守，依从性差的受试者的加入可能导致药物疗效
                                                      [9]
        减少访视点，简化试验流程，增加方案的可操作性 。                            被低估，在优效性试验中宜采用 FAS 作为主要分析集。
        CRA访视时要关注受试者的用药情况，通过查看病历报                           PPS可显示试验药物按规定使用的效果，相对于上市后
        告、溯源医院信息系统、门诊开药信息，来确认合并治疗                           的药物疗效，可能高估了实际疗效。在对等效性或非劣
        情况；一旦发现受试者合并使用方案禁止的其他药物，                            效性临床试验的再统计分析时，用FAS所得到的结果不
        须及时记录，并报告方案偏离。                                      一定保守，此时可以结合PPS的分析结果。
            本研究表明，大部分偏离原因与质量保证和质量控                              本研究发现，方案偏离的病例有 82.07％可以进入
        制有关。在药物临床试验中，应加强第三方稽查、研究                            FAS，进入 FAS 的人群主要存在超窗、脱落、违背纳入与
        者监督、项目组成员质控及CRA的监查等，发生质量问                           排除标准、未完成相应的检查等偏离，该比例的偏离可
        题后及时采取纠正措施；对于多中心发现的问题应进行                            能会导致最终疗效评估结果出现偏倚。纳入 PPS 的受
        汇总分析，若项目存在共性问题，可对同类问题采取预                            试者需要满足以下要求：（1）服用药物的依从性需在方
        防措施，降低同类型问题再次发生的概率。                                 案要求的范围内，服药依从性一般为 80％～120％；（2）
        3.2 方案偏离的差异性分析                                      可以获得受试者试验前后的关键数据，主要指标可以测
           “722 公告”后，CFDA 不断完善临床试验相关法律                      定；（3）不会影响试验结果的轻度偏离方案者。不同项
        法规，颁布临床试验数据管理有关的指导规范与指南。                            目的特征会使方案偏离程度的评价标准呈现差异，因此
        在借鉴国际规范、技术指南并结合我国现状的基础上，                            需要在盲态审核时共同讨论后考虑是否纳入分析集。
        CFDA 于 2016 年发布《临床试验数据管理工作技术指                       本研究的项目中，服药依从性低的病例有63例，在盲态
        南》《药物临床试验的生物统计学指导原则》《药物临床                           数据审核中这63例受试者都未纳入PPS，说明服药依从
        试验数据管理与统计分析的计划和报告指导原则》《临                            性会影响疗效评价。目前，服药的依从性计算常用服药
                                                                      [12]
                                                                                    [13]
        床试验的电子数据采集技术指导原则》，以确保药物临                            天数计算法 和药片计数法 。服药天数计算法下：服
        床试验数据的规范性、完整性和真实性。2017 年 6 月 1                      药依从性＝（实际服药天数/理论服药天数）×100％；药
        日，CFDA 成为国际人用药品注册技术协调会（Interna-                     片计数法下：服药依从性＝（实际服药量/理论服药量）×
        tional Council for Harmonization，ICH）成员，加入ICH是      100％。用药依从性过高或者过低可能引起治疗不足或


        ·2068 ·  China Pharmacy 2020 Vol. 31 No. 17                                 中国药房    2020年第31卷第17期
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