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BRE的晶体形态。                                           径、PDI和Zeta电位，并按“2.5.6”项下方法测定其累积溶
                                                            出度。结果，BRE纳米晶放置3个月后其粒径、PDI、Zeta
                                               BRE纳米晶       电位、累积溶出度均未有明显改变，表明其稳定性较
             强度                                             好。BRE 纳米晶加速稳定性考察结果见表 3，放置 3 个
                                               BRE原料药
                                                            月后的溶出曲线见图12。
                  10        20       30       40              表3 BRE纳米晶加速稳定性考察结果（x±±s，n＝3）
                               2 θ，°
                                                            Tab 3 Accelerated stability of BRE nanocrystals（x±±
               图11 BRE纳米晶和原料药的XRPD图
                                                                   s，n＝3）
        Fig 11 XRPD patterns of BRE nanocrystals and raw
                                                            放置时间        粒径，nm           PDI         Zeta电位
                material
                                                            0 d        283.10±3.08    0.212±0.017  －38.48±0.39
        2.5.6 BRE 纳米晶体外溶出度测定               参考 2015 年版       3个月        288.40±4.16    0.238±0.160  －37.85±0.75
                                                    [13]
        《中国药典》（四部）中溶出度测定第三法（小杯法） 进                          3 讨论
        行溶出度试验。精密称取“2.3.2”项下制备的 BRE 纳米                          本课题组在进行BRE纳米晶制备工艺考察时发现，
        晶、BRE 物理混合物[称取 BRE 原料药 7.5 g 置于含有                   BRE的粒径随着氧化锆珠用量的增加而减小，但增加到
        15％吐温80的水溶液（22.5 mL）中，搅拌混悬，不进行研                     一定程度后，BRE 的粒径反而增加。相关研究发现，适
        磨，再按“2.3.2”项下冻干方法操作，即得]、BRE 原料药                     宜的研磨时间能使药物颗粒被充分碰撞、剪切成小粒径
        适量（均相当于含野黄芩苷约10 mg），各3份，设置溶出                        药物粒子，并让稳定剂均匀吸附在纳米颗粒表面，但过
        介质为200 mL水、水温为（37±0.5）℃、转速为35 r/min。                长的研磨时间可能导致纳米粒子之间相互连接生长，且
        分别于投样后 1、3、5、10、20、30、45、60 min 时取样 3               由于机器持续产热，会导致药物不稳定，进而使药物粒
                                                                                  [14]
        mL，取样后迅速补足 3 mL 水。取样溶液用 0.45 μm 微                   子的粒径和PDI重新增加 。
        孔滤膜滤过，取续滤液，按“2.4.1”项下色谱条件进样分                            本研究采用 DSC 法和 XRPD 法对 BRE 纳米晶和原
        析，记录峰面积，根据标准曲线法计算野黄芩苷的质量                            料药进行晶型分析，以分析介质研磨和冻干处理对药物
        浓度，再计算累积溶出度[Yn＝（cn×V1+c1×V2+c2×V2+…+                晶型的影响。结果发现，BRE 纳米晶和原料药的吸/放
        cn－1×V2 ）÷M×100％，其中Yn为第n时间点的累积溶出度，                  热峰和衍射峰的峰位没有发生变化，表明介质研磨和冻
        cn为所取样品测定的野黄芩苷质量浓度，V1为溶出介质                          干处理并未改变BRE的晶型。但是BRE纳米晶衍射峰
        总体积，V2为每次取样后所补充的体积，M 为样品中野                          的相对强度较其原料药有所降低，推测其原因可能与药
        黄芩苷总含量]，并绘制 BRE 累积溶出度-时间曲线，详                        物粒径减小有关，即 BRE 经介质研磨处理后，其纳米晶
        见图 12。结果，5 min 内 BRE 纳米晶的累积溶出度约为                    体分子排列紧密程度降低；另外，BRE 粒子表面被辅料
        84％，而BRE原料药和物理混合物的累积溶出度均未达                          包裹，也可能导致衍射峰强度相对于原料药较弱                    [15-16] 。
        到 40％ ；20 min 内 BRE 纳 米 晶 的 累 积 溶 出 度 约 为               本研究所制备的BRE纳米晶平均粒径为（283.10±
        90.37％，是 BRE 原料药和物理混合物的 1.6 倍左右，说                   3.08）nm，平均 PDI 为 0.212±0.021，平均 Zeta 电位为
        明将BRE制备成纳米晶可显著改善其溶出度。                              （－38.48±0.39）mV。与BRE原料药比较，BRE纳米晶
          100                                               具有良好的溶出度；而且在温度（40±2）℃、相对湿度
           90
                                            BRE纳米晶         （75±5）％条件下避光放置3个月后，其外观、分散性、粒
           80
         ％  70                              BRE物理混合物        径分布、累积溶出度并未发生明显改变。这说明所制备
         累积溶出度，  50                         BRE原料药          的BRE纳米晶的溶出度和稳定性均良好。
           60
           40
                                                                综上所述，BRE纳米晶的制备方法简单、可行，且所
                                            放置3个月后的BRE纳米晶
           30
           20                                               制得的BRE纳米晶稳定性、溶出度均良好。
           10
            0                                               参考文献
             0   10  20   30  40   50  60
                        时间，min                              [ 1 ]  崔建梅，吴松. 灯盏花素的研究进展[J].天然产物研究与
        图 12 BRE 纳米晶、物理混合物、原料药及放置 3 个月                           开发，2003，15（3）：255-258.
               后的BRE纳米晶的溶出曲线                                [ 2 ]  张凤娇，刘明玉，单柏松，等.基于 BCS 系统Ⅳ类药物提
        Fig 12 Dissolution curves of BRE nanocrystals，physi-     高口服生物利用度的研究进展[J].黑龙江医药，2015，28
                                                                （4）：721-724.
                cal mixtures，raw material and BRE nanocrys-
                                                            [ 3 ]  卢秀霞，何琳，陈莉.灯盏花素的溶解度与油水分配系数
                tals after 3 months’storage
                                                                 的测定[J].广东药学院学报，2011，27（11）：1-4.
        2.5.7 BRE 纳米晶加速稳定性考察              取 3 批“2.3.2”项     [ 4 ]  葛庆华，周臻，支晓瑾，等.灯盏花素在犬体内的药动学和
        下制备的 BRE 纳米晶，于温度为（40±2）℃、相对湿度                            绝对生物利用度研究[J].中国医药杂志，2003，34（12）：
        为（75±5）％的条件下，避光放置 3 个月，然后测定其粒                            618-621.


        ·1866  ·  China Pharmacy 2020 Vol. 31 No. 15                                中国药房    2020年第31卷第15期
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