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新剂型，该技术以少量表面活性剂或高分子材料作为稳 2 方法与结果
定剂，通过降低药物粒径至纳米级来增加难溶性药物的 2.1 BRE纳米晶混悬液工艺参数考察
[5]
溶出度，从而提高药物生物利用度 。佘佐彦等 采用自 相关研究发现，研磨介质的粒径、用量以及研磨时
[6]
乳化溶剂扩散法制备了 BRE 纳米混悬剂，显著提高了 间对纳米晶制备工艺有一定的影响 ，因此本研究选择
[10]
BRE 在大鼠体内的生物利用度并延长了其作用时间。 这几个因素考察BRE纳米晶混悬液的制备工艺。
[7]
Yang X 等 以野黄芩苷苷元作为前体化合物，采用反溶 2.1.1 研磨珠粒径的筛选 称取 BRE 原料药 7.5 g，置
剂沉淀法制备了野黄芩苷苷元纳米混悬剂，且在大鼠药 于含有吐温 80（1.125 g）的水溶液（22.5 mL）中，搅拌混
动学实验中发现，野黄芩苷苷元纳米混悬剂组的达峰时 悬，再加入不同粒径（0.6、0.8、1.0、2.0 mm）的氧化锆珠
间和迟滞时间相比原料药组显著减少。由此可知，将 450 g，研磨 1 h，分别制备 3 批 BRE 纳米晶混悬液。以
BRE制备成纳米制剂是可行的，但是这些研究所采用的 BRE纳米晶混悬液的粒径、PDI为指标，筛选最优研磨珠
用量。结果，直径为 0.6 mm 的氧化锆珠所制备的 BRE
方法存在一定局限性，如反溶剂沉淀法多用有机溶剂溶
纳米晶混悬液的粒径和PDI较小，因此确定研磨珠粒径
解药物，其残留的溶剂可能会对人体产生副作用，且该
为0.6 mm。研磨珠粒径的筛选结果见图1。
方法要求药物必须在能与水互溶的溶剂中溶解，但BRE
500 粒径 0.50
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不仅水溶性差，在非水介质中也难以溶解 。介质研磨 450 PDI ■ 0.45
法制备过程简单、不需要加入有机溶剂、适用范围广，且 400 0.40
0.35
350
所制备的纳米药物的粒径窄 。基于此，本研究采用介 nm 300 ■ 0.30 PDI
[9]
0.25
250
质研磨法制备 BRE 纳米晶混悬液，以 BRE 粒径和多分 粒径， 200 ■ ■ 0.20
150 0.15
散系数（PDI）为评价指标，筛选其最优工艺参数和处方； 100 0.10
50 0.05
再经冷冻干燥技术将其固化形成纳米晶，并对其粒径分 0 0
0.6 0.8 1.0 2.0
布、形态、溶出度、稳定性等进行评价，以期为 BRE 纳米 研磨珠粒径，mm
晶后续研究提供科学依据。 图1 研磨珠粒径的筛选结果（x±±s，n＝3）
1 材料 Fig 1 Screening result of grinding bead particle size
1.1 仪器 （x±±s，n＝3）
Lyo-0.5型真空冷冻干燥机（上海东富龙科技股份有 2.1.2 研磨珠用量的筛选 称取 BRE 原料药 7.5 g，置
限公司）；KQ3200B型超声波清洗器（昆山超声仪器有限 于含有吐温 80（1.125 g）的水溶液（22.5 mL）中，搅拌混
公司）；ACCELA 型高效液相色谱系统（美国 Thermo 悬，再加入不同用量（390、420、450、480 g）的氧化锆珠
Fisher Scientific 公司）；Zetasizer 1000 HSA 型粒径分析 （粒径为0.6 mm），研磨1 h，分别制备3批BRE纳米晶混
仪（英 国 Malvern 公 司）；Zeta PALS 型 粒 度 仪（美 国 悬液。以 BRE 纳米晶混悬液的粒径、PDI 为指标，筛选
Brookhaven仪器公司）；Merlin Compact型场发射扫描电 最优研磨珠用量。结果，随着氧化锆珠用量的增加，
镜（德国 Zeiss 公司）；D8Advance 型 X 射线粉末衍射 BRE纳米晶混悬液的粒径、PDI逐渐减小；但氧化锆珠用
量增加到一定程度时，BRE纳米晶混悬液的粒径、PDI反
（XRPD）仪（德国Bruker公司）；DSC-60型差示扫描量热
而增加，因此确定氧化锆珠的用量为 450 g。研磨珠用
（DSC）仪（日本 Shimadzu公司）；KYC-100B 型恒温培养
量的筛选结果见图2。
摇床（上海福玛实验设备有限公司）；ZRS-8G 型智能溶
出度试验仪（天津市盛鑫通达科技有限公司）；立式砂磨 330 粒径 0.35
310 ■ PDI 0.30
机（沈阳化工研究院）。 290 ■
270 ■ 0.25
1.2 药品与试剂 nm 250 ■ 0.20
BRE 原料药（珠海远城医药化工有限公司，批号： 粒径， 230 0.15 PDI
210 0.10
20180301，纯度：95.30％）；野黄芩苷对照品（成都普菲德 190
170 0.05
生物技术有限公司，批号：20180204，纯度：≥98％）；吐 150 0
390 420 450 480
温 80（天津市福晨化学试剂厂，批号：20170822）；乳糖、 研磨珠用量，g
十二烷基硫酸钠（SDS）（天津市大茂化学试剂厂，批号： 图2 研磨珠用量的筛选结果（x±±s，n＝3）
20170902、20170812）；泊洛沙姆（德国BASF公司，批号： Fig 2 Screening result of grinding bead amount（x±±s，
WPCE565D）；聚维酮 K30（PVPK30，安徽山河药用辅料 n＝3）
有限公司，批号：20170924）；葡萄糖（山东瑞泰化工有限 2.1.3 研磨时间的筛选 称取 BRE 原料药 7.5 g，置于
公司，批号：20171124）；甘露醇（北京化学试剂厂，批号： 含有吐温80（1.125 g）的水溶液（22.5 mL）中，搅拌混悬，
20170823）；水为纯化水。 加入氧化锆珠（粒径为 0.6 mm）450 g，分别研磨 0.5、

·1862 · China Pharmacy 2020 Vol. 31 No. 15 中国药房 2020年第31卷第15期