Page 77 - 202015

0.75、1.0、1.5 h，制备3批BRE纳米晶混悬液。以BRE纳 500 8％ 12％ 粒径 15％ 18％ PDI
米晶混悬液的粒径、PDI为指标，筛选最优研磨时间。结 0.6
450
果，随着研磨时间的延长，BRE 纳米晶混悬液的粒径、 0.4
400
PDI 逐渐减小；研磨 0.5、0.75、1.0 h 时，BRE 纳米晶混悬 nm 350 0.2
液的粒径、PDI减小的幅度较大；研磨1.5 h时，BRE纳米 粒径， 0 PDI
300
晶混悬液粒径虽然较研磨1.0 h时的粒径减小，但减小幅
250 －0.2
度不大。综合考虑能耗和时间，确定研磨时间为 1 h。
200 －0.4
研磨时间的筛选结果见图3。 泊洛沙姆 吐温80 SDS PVPK30
图4 放置0 d时稳定剂种类和比例的筛选结果（n＝3）
450 粒径 0.45
400 ■ PDI 0.40 Fig 4 Screening result of stabilizer type and ratio un-
350 0.35
300 0.30 der 0 day of placement（n＝3）
nm 250 ■ 0.25
粒径， 200 ■ ■ 0.20 PDI 500 8％ 12％ 粒径 15％ 18％ PDI
150 0.15 0.6
100 0.10 450
50 0.05 0.4
400
0 0
0.5 0.75 1.0 1.5 nm 0.2
研磨时间，h 粒径， 350 PDI
图3 研磨时间的筛选结果（x±±s，n＝3） 300 0
Fig 3 Screening result of grinding time（x±±s，n＝3） 250 －0.2
200 －0.4
2.2 BRE纳米晶混悬液的处方考察 泊洛沙姆 吐温80 SDS PVPK30
相关研究发现，将难溶性药物研磨成纳米级的粒子 图5 放置7 d时稳定剂种类和比例的筛选结果（n＝3）
后，能产生较高的表面能，进而导致粒子的粒径增加，失 Fig 5 Screening result of stabilizer type and ratio un-
[11]
去纳米晶药物特有的物理、化学优势 。因此，常使用 der 7 days of placement（n＝3）
稳定剂包裹在粒子的表面，防止粒子的聚集。常用的稳 PDI 为指标，筛选最优 BRE 比例。结果，随 BRE 比例的
定剂包括表面活性剂和高分子聚合物两大类。本研究 增加，BRE纳米晶混悬液的粒径和PDI均先逐渐减少后
选择非离子型表面活性剂泊洛沙姆、吐温80和阴离子型 逐渐增大；当BRE比例为25％时，BRE纳米晶混悬液的
表面活性剂 SDS 以及高分子聚合物 PVPK30 作为稳定 粒径和PDI最小，因此确定BRE比例为25％。BRE比例
剂进行筛选。 的筛选结果见图6。
2.2.1 稳定剂种类和比例的筛选 称取 BRE 原料药
340 粒径 0.35
7.5 g若干份，分别置于含有8％、12％、15％、18％不同稳 330 PDI 0.30
320
定剂（泊洛沙姆、吐温 80、SDS、PVPK30）的水溶液（22.5 310 0.25
nm 300 0.20
mL）中，搅拌混悬，加入氧化锆珠（粒径为 0.6 mm）450 粒径， 290 0.15 PDI
g，研磨 1 h，分别制备 3 批 BRE 纳米晶混悬液。以 BRE 280 0.10
270
纳米晶混悬液的粒径、PDI为指标，筛选最优稳定剂种类 260 0.05
和比例。另外，为了充分比较稳定剂种类和比例对BRE 250 15 20 25 30 0
纳米晶混悬液稳定性的影响，笔者还考察了将其避光放 BRE比例，％
置 7 d 后的粒径、PDI 情况。结果，15％ 吐温 80 和 15％ 图6 BRE比例的筛选结果（x±±s，n＝3）
SDS作为稳定剂所制得的BRE纳米晶混悬液放置0、7 d Fig 6 Screening result of BRE ratio（x±±s，n＝3）
的粒径变化不大，稳定效果较好；由于 SDS 在研磨过程 2.2.3 BRE 纳米晶混悬液的处方工艺验证 取 BRE 原
中会产生大量泡沫，影响药物的回收，因此确定稳定剂 料药 7.5 g（在 BRE 纳米晶混悬液中的比例为 25％），置
为15％吐温80。稳定剂种类和比例的筛选结果见图4、 于含有 15％ 吐温 80 的水溶液（22.5 mL）中，搅拌混悬，
图5。 加入氧化锆珠（粒径为0.6 mm）450 g，研磨1 h，平行制备
2.2.2 BRE 比例的筛选 分别称取 BRE 原料药 4.5、6、 3 批 BRE 纳米晶混悬液，并测定其粒径和 PDI。结果，
7.5、9 g（在 BRE 纳米晶混悬液中的比例分别为 15％、 BRE纳米晶混悬液的平均粒径为（278.03±4.85）nm，平
20％、25％、30％），分别置于含有15％ 吐温80的水溶液 均PDI为0.192±0.012。
（水用量分别为 25.5、24.0、22.5、21.0 mL）中，搅拌混悬， 2.3 BRE纳米晶冻干工艺考察
加入氧化锆珠（粒径为0.6 mm）450 g，研磨1 h，分别制备 以BRE纳米晶冻干前后体积变化不大，冻干后不皱
3批BRE纳米晶混悬液。以BRE纳米晶混悬液的粒径、 缩、无塌陷，色泽均匀、无花斑，有韧性，轻轻捻磨即成粉

中国药房 2020年第31卷第15期 China Pharmacy 2020 Vol. 31 No. 15 ·1863 ·