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巨噬细胞在体液免疫和细胞免疫中扮演重要角色，                          疾病的治疗提供新的思路。
        在维持组织稳态过程中也发挥着重要作用。相关研究                             1  促进 M1 型极化/抑制 M2 型极化以发挥抗肿瘤
        发现，巨噬细胞可塑性极强，在不同环境或药物的刺激                            效应
        下，可被激活为一系列连续可调节的功能状态，其中经                            1.1  抑制信号传导及转录激活蛋白 6（STAT6）通路或
        典活化型（M1 型）巨噬细胞和非经典活化型（M2 型）巨                        促进STAT1信号通路活性
        噬细胞是该状态的两个极端             [1-2] 。幼稚型（Mφ型）巨噬细             百里醌是黑种草子提取物的主要活性成分，徐元等                    [15]
        胞经特定组织的外源性因子刺激而分化成 M1 型或 M2                         研究发现，百里醌可通过抑制 IL-4/STAT6 通路，调控
        型巨噬细胞的过程被称为巨噬细胞极化 。                                 Arg1/诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的表达，逆转M2型巨
                                          [3]
            M1 型巨噬细胞主要由Ⅰ型辅助性 T 细胞（Th1）因                     噬细胞，使巨噬细胞向M1型极化，从而起到抗乳腺癌细
        子如脂多糖（LPS）或干扰素γ（IFN-γ）诱导产生               [4-5] ，其特  胞的作用。黄芪甲苷是黄芪的活性成分，王莉新等 研
                                                                                                        [16]
        征为分泌促炎因子，包括肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细                        究发现，黄芪甲苷可以促进巨噬细胞内STAT1蛋白的磷
        胞介素 1β（IL-1β）、IL-6、IL-12、IL-18 及趋化因子 9-11           酸化，形成STAT1的同源二聚体，进而转位入核，与靶基
        （CXCL9-11）等，增强对细胞内病原体和肿瘤生长的免                        因启动子区域的顺式作用元件相结合，启动 iNOS、IL-
        疫反应 。此外，M1 型巨噬细胞还通过上调活性氧                            1β、IL-12等的转录，诱导巨噬细胞向M1型极化，进而起
               [6]
        （ROS）、产生一氧化氮（NO）和增加抗微生物肽的产量                         到抗肿瘤免疫应答的作用 。
                                                                                  [17]
        来增强抗微生物活性；在肿瘤微环境中，M1型巨噬细胞                           1.2 调节相关靶点
        可以区分肿瘤细胞与正常细胞，通过免疫识别功能发挥                                相关研究发现，大黄素可通过抑制干扰素调节因子4
                  [7]
        抗肿瘤作用 。                                            （IRF4）、STAT6、CCAAT 增强子结合蛋白β（C/EBPβ）的
            M2 型巨噬细胞包括 M2a、M2b、M2c 及 M2d 亚型，                信号传导，并增加抑制性三甲基化组蛋白 H3 赖氨酸 27
        其主要诱导剂为 Th2 细胞因子如 IL-4、IL-10、糖皮质激                  （H3K27m3）对M2型巨噬细胞相关基因启动子的作用，
        素、免疫球蛋白复合物以及 Toll 样受体（TLR）配体等 。                     调节巨噬细胞从M2型向M1型极化，维持机体稳态，发
                                                      [8]
                                                                          [18]
        M2 型巨噬细胞与抗炎和维持免疫耐受的过程相关，可                           挥抗乳腺癌作用 。6-姜辣素是生姜的主要成分，相关
        高表达精氨酸酶 1（Arg-1）、抵抗素样分子α（RELMα）、                    研究显示，6-姜辣素能够促使M2型巨噬细胞极化为M1
                                                                                         [19]
        清道夫受体（CD163）、甘露糖受体（CD206）等 。在肿                      型巨噬细胞，进而发挥抗肺癌作用 。
                                                 [9]
        瘤微环境中，M2型巨噬细胞通过促进肿瘤生长、侵袭转                           2  促进 M2 型极化/抑制 M1 型极化以发挥抗炎
        移、免疫抑制等发挥促癌效应，同时提高化疗耐药性；                            效应
        M2型巨噬细胞还可促进血管内皮生长因子（VEGF）、表                         2.1  激活STAT6信号通路或抑制STAT1信号通路活性
        皮生长因子（EGF）和血小板衍生生长因子（PDGF）表                             丹皮酚是牡丹皮的主要活性成分，相关研究发现，
                                           [10]
        达，从而有助于恢复受损组织的营养功能 。                                丹皮酚可显著抑制微小 RNA-155（miR-155）的过表达，
            M1 与 M2 型巨噬细胞的动态平衡对于维持人体稳                       促使细胞因子信号转导抑制分子 1（SOCS1）表达升高，
        态十分重要，一旦平衡被打破，人体将会面临多种疾病                            负反馈调节 JAK1/STAT1 通路，使 STAT1 磷酸化水平降
        的侵袭。M1型、M2型巨噬细胞相互转化是一个动态可                           低，抑制巨噬细胞向M1型极化，同时减少炎症因子IL-6
        逆的过程，通过药物调控巨噬细胞向有利于遏制疾病的                            和 TNF-α的分泌，发挥抗动脉粥样硬化的作用 。人参
                                                                                                    [20]
        方向极化，将可能为疾病的治疗提供新的方法 。例如                            皂苷 Rb1是人参的主要活性成分，Zhang X 等 研究发
                                                [11]
                                                                                                    [21]
        在癌症治疗中，可以通过提高具有抗肿瘤作用的 M1 型                          现，人参皂苷 Rb1 通过增加 IL-4 和 IL-13 的产生，促进
        巨噬细胞数量，降低与预后不良有关的 M2 型巨噬细胞                          STAT6 磷酸化，激活 STAT6 信号通路，介导巨噬细胞向
                          [12]
        浸润来改善癌症症状 。另一方面，降低M1型/M2型巨                          M2型极化，增强动脉粥样硬化斑块的稳定性。
        噬细胞的比值也可发挥炎症治疗作用 。我国传统中                             2.2  激活腺苷酸激活蛋白激酶（AMPK）、过氧化物酶体
                                          [13]
                                                 [14]
        药具有治疗范围广、副作用少、价格低廉等优势 ，研究                           增殖物激活型受体（PPAR）信号通路
        中药对巨噬细胞的极化作用具有一定的意义。基于此，                                Li CW等 研究发现，桦木酸通过诱导上游钙/钙调
                                                                        [22]
        笔者以“中药”“单体化合物”“巨噬细胞极化”“Tradition-                   蛋白依赖性蛋白激酶β（CaMKβ）磷酸化，激活AMPK通
        al Chinese medicine”“Monomer compound”“Macrophage   路，促进巨噬细胞向M2型极化，增加IL-10、转化生长因
        polarization”等为关键词，在中国知网、PubMed、Web of              子β1（TGF-β1）、CD206 和 Arg-1 的表达，发挥抑制神经
        Science 等数据库中组合查询 2015 年 1 月－2020 年 2 月             炎症性疾病的作用。PPARγ是由 AMPK 激活的一种下
        发表的相关文献。结果，共检索到相关文献113篇，其中                          游信号通路，可发挥抑制促炎基因表达和调节能量代谢
        有效文献 63 篇。现对近年来中药单体化合物诱导巨噬                          平衡的作用 。Wang YR 等 研究发现，菝葜苷 A 可以
                                                                      [23]
                                                                                    [24]
        细胞极化的作用机制进行综述，旨在为肿瘤及炎症相关                            通过刺激 AMPK-PPARγ信号通路显著抑制巨噬细胞向

        ·1916  ·  China Pharmacy 2020 Vol. 31 No. 15                                中国药房    2020年第31卷第15期
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