Page 98 - 202014

9.89，95％CI（8.31，11.77）]，pelvic hematoma [ROR＝7.68，95％CI（5.66，10.43）]. There were 4，4 and 2 suspicious signals for
dabigatran etexilate，apixaban and edoxaban. The main bleeding events of both apixaban [ROR＝5.18，95％CI（1.81，5.85）] and
edoxaban [ROR＝48.19，95％ CI（6.76，343.77）] were vaginal hematoma；dabigatran etexilate-induced pelvic hematoma [ROR＝
12.56，95％CI（8.92，17.70）] had the strongest signal，followed by urinary tract bleeding [ROR＝5.41，95％CI（3.34，8.76）] and
pelvic hemorrhage [ROR＝2.53，95％CI（1.88，3.40）]. CONCLUSIONS：Totally 4 kinds of NOACs can cause abnormal female
reproductive system haemorrhage，and the incidence of SAE is high，of requiring hospitalization or prolonging hospitalization time.
The risk of haemorrhage in rivaroxaban is the highest，usually manifesting as vaginal hematoma，postmenopausal hemorrhage and
pelvic hematoma. Dabigatran etexilate mainly induce pelvic hematoma，while apixaban and edoxaban are mainly cause vaginal
hematoma.
KEYWORDS Novel oral anticoagulants；Female；Abnormal female reproductive system haemorrhage；Signal detection；Adverse
drug event；Drug use safety；FDA adverse event reporting system

血栓形成和栓塞是多种全身性疾病的常见并发症， 药品注册技术规范国际协调会（ICH）开发的监管活动医
而抗凝是主要治疗手段 。常用的抗凝药物主要有低分 学词典（MedDRA）对女性生殖系统异常出血事件进行
[1]
子肝素类、维生素 K 拮抗药及新型口服抗凝药（Novel 分类及信息提取，提取信息包括患者年龄、ADE 结局
oral anticoagulants，NOACs）等。相对于前两类抗凝药 等。数据提取流程见图1。
物，NOACs具有起效快、治疗窗宽、个体差异小等优点， 系统器官分类
系统器官分类
现已成为预防和治疗血栓栓塞性疾病的重要药物 [2-4] 。 血管系统性疾病
但有研究认为，NOACs可诱发消化道出血、颅内出血等 高位语组
高位语组
致命性不良反应 [5-7] ，提示长期应用 NOACs 所致出血风 血管性出血疾病
险是临床需重点关注的问题。
高位语
高位语
近年来，NOACs 在女性血栓栓塞性疾病患者中的 生殖系统出血
应用越来越广泛 ，其诱发的生殖系统异常出血也越来
[8]
首选语
首选语
越受到临床重视。2017 年 3 月，美国 FDA 官方发布警 宫颈血肿、宫颈出血
告，NOACs可能会诱发“经期延长”的不良事件（ADE）， 输卵管血肿、卵巢血肿
卵巢出血、盆腔血肿
[9]
提示临床需重点关注女性生殖系统异常出血事件 。封 盆腔出血、绝经后出血
尿路出血、子宫血肿
学伟等 经文献调研发现，6 篇关于NOACs诱发女性生 子宫出血、阴道血肿
[10]
阴道出血
殖系统异常出血的观察性研究的结果显示，NOACs 致
女性生殖系统异常出血的发生率高达 15％～70％ [11-16] ； 图1 数据提取流程
以发表年份排序后发现，上述文献的发表时间均在 Fig 1 Flow diagram of data extraction
2015 年及以后，且均为国外研究。目前，虽然有研究对 1.2 ADE信号检测方法
NOACs 诱发威胁生命的大出血事件进行了报道，但多 采用报告比值比法（ROR）对NOACs诱发女性生殖
为消化道出血、颅内出血等 [5-7] ，对于女性生殖系统异常 系统异常出血事件进行信号检测，ROR算法列表见表1
出血的研究较少。为此，本研究通过信号检测方法对美 （表中，a 表示数据库中某段时间内目标药物的目标
国 FDA 不良事件报告系统（FDA adverse event reporting ADE 的报告数，b 为目标药物的其余所有 ADE 的报告
system，FAERS）数据库中 NOACs（如达比加群酯、利伐 数，c 为数据库中除目标药物外的其余药物的目标ADE
沙班、阿哌沙班、依度沙班等）致女性生殖系统异常出血 的报告数，d 为数据库中除目标药物和目标ADE外的其
[17]
事件的信号进行检测，以评估该类药物致女性生殖系统 余报告数） 。
异常出血发生的风险，旨在为其临床用药的安全性提供 表1 ROR算法列表
参考。 Tab 1 ROR algorithm list
1 资料与方法 怀疑药物 目标 ADE 报告数 其他 ADE 报告数 合计
目标药物 a b a+b
1.1 数据来源
其他药物 c d c+d
利用OpenFDA平台，收集2004年1月1日－2019年 合计 a+c b+d a+b+c+d
5月31日FAERS数据库中收录的以“达比加群酯”“利伐 ROR＝（a/c）/（b/d）。ROR 的 95％置信区间（CI）＝
沙班”“阿哌沙班”“依度沙班”为首要怀疑药物的 ADE e ln（ROR）±1.96√ 1 a + 1 b + 1 c + 1 d
报告。本研究限定目标药物通用名为“Dabigatran etexi- 信号检测标准：（1）a≥2；（2）ROR值的95％CI下限＞
late”“Rivaroxaban”“Apixaban”“Edoxaban”，采用由人用 1，提示生成1个可疑信号 。
[17]

·1752 · China Pharmacy 2020 Vol. 31 No. 14 中国药房 2020年第31卷第14期