Page 100 - 202014
P. 100

3 讨论                                                信号只能表明药物-ADE 组合间有统计学关联，而非必
            NOACs 上市前的相关临床试验并未重点关注女性                        然的因果关系；加之目前国内关于 NOCAs 诱发女性生
        生殖系统异常出血事件，通过查阅美国FDA发布的药品                           殖系统异常出血的研究较少，因此本研究所得结论需要
        说明书，发现达比加群酯、利伐沙班、依度沙班均未提及                           更多的临床试验加以验证。
        女性生殖系统异常出血的相关ADE，仅有阿哌沙班明确                           参考文献
        提出“接受本药2.5 mg，bid，po治疗的患者（n＝5 924）出                 [ 1 ]  KOTSEVA K，WOOD D，BACKER GD，et al. Cardiovas-
        现的生殖道血管性异常出血（包括阴道及尿道血肿、出                                 cular prevention guidelines in daily practice：a comparison
        血）的发生率为‘常见’（1％～10％）”。一项回顾性研究                             of EUROASPIRE Ⅰ，Ⅱ，and Ⅲ surveys in eight Europe-
        发现，在 15～59 岁女性使用抗凝药的过程中，重度异常                             an countries[J]. Lancet，2009，373（9667）：929-940.
        子宫出血的发生率，从抗凝治疗前的17.8％增加到抗凝                          [ 2 ]  LANE DA，WOOD K. Cardiology patient page.Patient guide
        后的 29.5％ 。本研究通过检索 FAERS 数据库，对 4 种                        for taking the non-vitamin K antagonist oral anticoagu-
                  [16]
        NOCAs（达比加群酯、利伐沙班、依度沙班、阿哌沙班）诱                             lants for atrial fibrillation[J]. Circulation，2015，131（16）：
        发女性生殖系统异常出血的ADE 进行分析，结果发现，                               e412-e415.
                                                            [ 3 ]  KIRCHHOF P，BENUSSI S，KOTECHA D，et al. 2016
        4种药物均出现了女性生殖系统异常出血的相关可疑信
                                                                 ESC guidelines for the management of atrial fibrillation
        号，其中利伐沙班信号最多（11 个），其次为阿哌沙班
                                                                  developed in collaboration with EACTS[J]. Europace，
        （4 个）和达比加群酯（4 个），依度沙班（2 个）。这提示
                                                                 2016，18（11）：1609-1678.
        NOACs 存在诱发女性生殖系统异常出血的风险。SAE
                                                            [ 4 ]  KEARON C，AKL EA，ORNELAS J，et al. Antithrombot-
        发生率分别为达比加群酯96.36％、利伐沙班84.53％、阿
                                                                 ic therapy for VTE disease：chest guideline and expert pan-
        哌沙班47.19％、依度沙班58.33％；其中“死亡”发生率分
                                                                 el report[J]. Chest，2016，149（2）：315-352.
        别为达比加群酯 26.10％、利伐沙班 7.74％、阿哌沙班                      [ 5 ]  SCHULMAN S. Advantages and limitations of the new an-
        6.35％，依度沙班 14.29％。这提示 NOACs 致女性生殖                        ticoagulants[J]. Intern Med，2014，275（1）：1-11.
        系统异常出血事件较为严重，且患者预后不良、死亡率                            [ 6 ]  FU WB，GUO HY，GUO JP，et al. Relative efficacy and
        较高。Martinelli I 等 研究显示，60 岁以上的女性患者                       safety of direct oral anticoagulants in patients with atrial
                          [20]
        在接受利伐沙班治疗后，其生殖系统异常出血的发生率                                 fibrillation by net work meta-analysis[J]. Cardiovasc Med：
        为29.8％，且有19 例患者出现需要输血治疗的重要出血                             Hagerstown，2014，15（12）：873-879.
        事件。本研究对出现死亡事件的报告进行逐一查看后                             [ 7 ]  TAMAYO S，PEACOCK WF，PATEL M，et al. Character-
        发现，死亡者主要为75岁以上老年女性。这提示临床在                                izing major bleeding in patients with nonvalvular atrial fi-
        使用NOACs时应加强对女性患者生殖系统异常出血的                                brillation：a pharmacovigilance study of 27 467 patients
                                            [14]
        监护，特别是年龄在75岁以上的老年患者 。                                    taking rivaroxaban[J]. Clin Cardiol，2015，38（2）：63-68.
            本研究结果还显示，NOACs 诱发女性生殖系统异                        [ 8 ]  TOWFIGHI A，ZHENG L，OVBIAGELE B. Sex-specific
        常出血主要涉及的出血部位包括宫颈、输卵管、卵巢、盆                                trends in midlife coronary heart disease risk and preva-
        腔、子宫、阴道、尿路等。出血风险主要来自于利伐沙                                 lence[J]. Arch Intern Med，2009，169（19）：1762-1766.
                                                            [ 9 ]  FDA. FDA drug safety communication：safety review of
        班，占报告总数的77.09％，其中有8个信号的ROR值超
                                                                 post-market reports of serious bleeding events with antico-
        过2，最大出血风险为阴道血肿，此外还出现了绝经后出
                                                                 agulant Pradaxa(dabigatran etexilate mesylate)[EB/OL].
        血及盆腔血肿等，该结果目前尚未见国内外相关研究报
                                                                 [2020-03-01]. https：//www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-
        道。此外，值得注意的是，利伐沙班、阿哌沙班、依度沙
                                                                 availability.
        班均为 Ⅹa 因子抑制剂类 NOACs，均出现了阴道血肿，
                                                            [10]  封学伟，冯欣，刘小艳，等.新型口服抗凝药预防和治疗静
        笔者推测这可能为Ⅹa 因子抑制剂类 NOACs 共有的
                                                                 脉血栓栓塞时对异常子宫出血的影响[J].临床药物治疗
        ADE。本研究中，达比加群酯诱发女性生殖系统异常出                                杂志，2018，16（2）：27-30.
        血主要表现为盆腔血肿、尿路出血、盆腔出血。依度沙                            [11]  DE CREM N，PEERLINCK K，VANASSCHE T，et al. Ab-
        班由于上市时间较短，自上市以来仅报告12例女性患者                                normal uterine bleeding in VTE patients treated with rivar-
        出现生殖系统异常出血（2例子宫出血、8例阴道出血、2                               oxaban compared to vitamin K antagonists[J]. Thromb
        例阴道血肿），由于新药上市 5 年内为新发 ADE 高峰                             Res，2015，136（4）：749-753.
          [17]
        期 ，因此对该药还需持续、重点关注。                                  [12]  KLINE JA，KAHLER ZP，BEAM DM. Outpatient treat-
            本研究的局限性如下：通过 ROR 法检测出的 ADE                           ment of low-risk venous thromboembolism with mono-


        ·1754  ·  China Pharmacy 2020 Vol. 31 No. 14                                中国药房    2020年第31卷第14期
   95   96   97   98   99   100   101   102   103   104   105