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酸蛋白激酶 1，导致丝切蛋白因子磷酸化后失活、解聚，                         酰肌醇-3 激酶（PI3K）/蛋白激酶 B（Akt）信号通路，下调
        抑制轴突导向      [11-13] ；还可通过细胞膜上的 G 蛋白偶联受             Nogo-A/RhoA/ROCK信号通路，从而发挥抗缺血性脑卒
                                      2+
        体激活蛋白激酶 C（PKC），促进 Ca 内流，抑制轴突生                      中的作用。由此提示，侯氏黑散能促进Netrin-1/Rac1信
          [14]
        长 ，最终引发髓鞘修复及神经再生受阻。                                号通路活性，抑制 Nogo-A/RhoA/Rock2 信号通路活性，
            另外，MAIFs 与 PirB 结合后可激活大量 POSH、                 从而促进神经功能的修复。
        Shroom3，其中Shroom3一方面可与ROCK途径汇合，另                   2.1.2  脊髓康     脊髓康由生黄芪、当归、川芎、丹参、地
                                                                                                     [22]
        一方面可激活亮氨酸拉链激酶（LZK）、丝裂原活化蛋白                         鳖虫、赤芍、仙灵脾、制大黄等组成。尤武林等 采用
        激酶（MAPK）、Jun末端激酶（JNK）和肌球蛋白Ⅱ激酶级                     Western blotting和聚合酶链式反应法检测脊髓康对急性
        联反应，从而导致轴突生长受阻             [15-16] 。此外，PirB的磷酸     脊髓损伤模型大鼠Nogo-A、NgR表达的影响，结果发现
        化还能募集 SHP1/2 蛋白，该蛋白通过使酪氨酸激酶受                       大鼠给予脊髓康后，其脊髓中 Nogo-A 和 NgR 水平明显
        体 B（TrkB）脱磷酸来激活 Trk/MAPK 途径，最终通过信                  降低，表明脊髓康可保护急性脊髓损伤模型大鼠的神经
        号级联反应导致肌动蛋白分解，抑制轴突生长                  [10，16] 。NgR1  轴突起。
        和PirB信号通路能够抑制ROCK、Rho A以及SHP1/2等                   2.1.3  复健片     复健片由制何首乌、桑寄生、淫羊藿、海
        下游信号因子，如果某种途径受到阻碍，可能会发生相                           马、草决明组成，具有益精填髓的功效。刘维等 研究
                                                                                                     [23]
        互之间的干扰或代偿，从而导致肌动蛋白的分解，最终                           发现，复健片可以抑制脑梗死模型大鼠颈髓中Nogo-A、
        限制轴突的生长       [8-16] 。                             NgR 的表达，从而重塑皮质脊髓束，促进缺损神经功能
        2 中药基于Nogo蛋白的促神经再生作用                               的恢复。
            Nogo是由Reticulon-4（RTN4）基因编码的含有1 192            2.1.4  补肾益髓方       补肾益髓方由生地黄、熟地黄、制
        个氨基酸的跨膜蛋白，通过位于细胞质的氨基区（Ami-                         何首乌、浙贝母、益母草、全蝎、水蛭、天麻、连翘、酒大黄
        no-Nogo）将Nogo-A与其另外2个家族异构体Nogo-B和                  组成，具有补肾兼化痰活血的功效。相关研究发现，与
        Nogo-C进行区分。Nogo-A主要表达于有髓轴突以及少                      正常对照组比较，变态反应性脑脊髓炎（EAE）模型小鼠
        突胶质细胞胞体和突起的表面；Nogo-B 表达的组织较                        脑和脊髓中 NogoA、NgR、RhoA、ROCKⅡ的 mRNA 和
        为广泛，如肝、肺、肾、大脑、脊髓等；Nogo-C主要在骨骼                      蛋白表达水平明显升高；经补肾益髓方治疗后，大鼠脑
                [17]
        肌中表达 。Nogo-A 是 Nogo 蛋白家族中最重要的亚                     和脊髓中 NgR、RhoA、ROCKⅡ的 mRNA 和蛋白表达水
                                                                      [24]
        型，包含2个疏水性跨膜结构域，由细胞表面的跨膜环状                          平明显降低 。另有研究发现，补肾益髓方还可减少
        结构域[即 66 个氨基酸片段（Nogo-66）]分隔。Ami-                   Nogo-A 在 EAE 模型小鼠大脑皮层、脑室下及侧脑室旁
                                                                         [25]
                                                                                     [26]
        no-Nogo和Nogo-66均可通过和相应的受体结合诱导生                     不同部位的表达 。Fang L等 用补肾益髓方治疗EAE
        长锥塌陷并抑制轴突生长。相关研究发现，Nogo-66 可                       模型小鼠，结果发现，小鼠脑或脊髓中 NogoA、NgR、
        特异性地阻断神经纤维的生长，而 Amino-Nogo 不仅能                     RhoA、ROCK 的表达水平降低，表明补肾益髓方可以下
        抑制神经纤维的生长，还能使非神经细胞的迁移和伸展                           调NogoA/NgR和RhoA/ROCK信号通路，从而减轻小鼠
        受阻  [18-19] 。Amino-Nogo 中命名为 NIG-Δ20 和 NIG-Δ2 的    的轴突损伤并促进神经功能修复。
        2 个区域是发挥抑制功能的靶点，前者通过鞘氨醇 1 磷                        2.1.5  脑络欣通      脑络欣通由黄芪、川芎、当归、三七、
        酸受体 2（S1PR2）传递信号，后者的受体暂未明确。另                       蜈蚣等组成。相关研究发现，脑络欣通可减少脑缺血再
        外，由于Nogo-A特有的连接结构，使其结合受体的能力                        灌注损伤模型大鼠脑组织中 Nogo-A 蛋白的表达，保护
                            [20]
        明显优于MAG和OMgp 。                                     神经纤维，促进轴突再生 。
                                                                                [27]
        2.1 中药复方                                           2.1.6  滋阴固本方       滋阴固本方由黄柏、龟板、知母、熟
        2.1.1  侯氏黑散     侯氏黑散由风药（菊花、防风、桔梗、                  地黄、陈皮、白芍、巴戟天、干姜、当归、川牛膝、北沙参、
        桂枝、细辛、川芎）和补虚药（红参、白术、干姜、茯苓、当                        麦冬、生地黄、枸杞子、川楝子组成，具有补益肝肾之
                                                                        [28]
        归）组成。相关研究发现，脑缺血模型大鼠脑组织中No-                         效。张玲燕等 应用滋阴固本方干预治疗 EAE 模型大
        go-A、NgR、RhoA、Rock2 蛋白水平升高；经侯氏黑散干                  鼠，结果发现，滋阴固本方在 EAE 模型大鼠急性期可明
        预后，大鼠脑组织中的RhoA、Rock2蛋白水平显著下降，                      显下调Nogo-A蛋白的表达，降低神经功能评分，促进神
        且能增加神经生长相关蛋白 43（GAP-43）、微管相关蛋                      经功能修复。
        白 2 以及神经突起导向因子 1（Netrin-1）、Ras 相关的 C3              2.1.7  补阳还五汤       补阳还五汤由黄芪、当归尾、赤芍、
        肉毒素底物（Rac1）的表达         [4-5] 。Chang JH 等 也证实侯      地龙、川芎、红花、桃仁组成，具有补气活血、祛瘀通络的
                                             [21]
                                                                          [29]
        氏黑散可通过激活脑源性神经营养因子（BDNF）/磷脂                         功效。刘建春等 用补阳还五汤治疗EAE模型大鼠，结

        中国药房    2020年第31卷第13期                                             China Pharmacy 2020 Vol. 31 No. 13  ·1655  ·
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