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双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，分子量为 317.36，其化学结 表1 各种β-内酰胺酶抑制剂的抑酶活性比较
构见图 1A。其结构中含有碳青霉烯环，对各种细菌的 β-内酰胺酶抑制剂
β-内酰胺酶 类别
青霉素结合蛋白（PBPs）具有良好亲和力，且抗菌谱广、 雷巴坦 阿维巴坦 克拉维酸 舒巴坦 他唑巴坦
A类β-内酰胺酶 TEM型ESBLs + + + + +
抗菌作用强；但当其单独使用时，在体内的稳定性较差， SHV型ESBLs + + + + +
约80％以上可被肾细胞膜产生的肾脱氢辅酶1（DHP-1） CTX-M型ESBLs + + + + +
KPCs + + - - -
[6]
分解破坏 。西司他丁是 DHP-1 抑制剂，本身无抗菌作 B类β-内酰胺酶 MBL - - - - -
用，但可保护亚胺培南不被 DHP-1 破坏，使亚胺培南在 头孢菌素酶 AmpC + + - ± -
D类β-内酰胺酶 OXA ± ± - - -
尿液中的回收率提高至70％～80％ ；另外，西司他丁还
[6]
注：“-”表示无活性；“+”表示有活性；“±”表示活性不明确
可阻止亚胺培南进入肾小管上皮组织，从而减轻亚胺培
及多药耐药菌株，加入雷巴坦可使产 KPCs 的肺炎克雷
南的肾毒性，且不影响其药动学过程。临床上一直使用
亚胺培南和西司他丁的复合制剂，故后文中的亚胺培 伯菌抑制 50％菌株的最低抑菌浓度（MIC50 ）从原来的
南，均指亚胺培南/西司他丁。 16 µg/mL 降低至 0.125 µg/mL；使产 AmpC 的肠杆菌属
雷巴坦是一种新型的非β-内酰胺类、二氮双环辛烷 细菌的MIC50从原来的0.5 µg/mL降低至0.125 µg/mL；使
类β-内酰胺酶抑制剂，分子量为348.38，其化学结构见图 产 AmpC 的铜绿假单胞菌的 MIC50从原来的 2 µg/mL 降
1B。其在结构上与阿维巴坦（与头孢他啶联合使用的一 低至1 µg/mL；使产ESBLs的非蛋白肠杆菌属细菌的MIC50
种β-内酰胺酶抑制剂，化学结构见图 1C）相似 [12-13] ，故推 从原来的≥8 µg/mL降低至≤0.25 µg/mL [8，23-24] 。但加入
测其与阿维巴坦具有类似的活性。 雷巴坦后对鲍曼不动杆菌、黄杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌
[25]
的抗菌活性并未增强，其原因与其耐药性较强有关 。
临床上常见的革兰氏阴性耐药菌主要为肠杆菌和
[26]
铜绿假单胞菌 。参考相关文献 [8，14，23-24] ，归纳亚胺培南
和亚胺培南/雷巴坦对表达特异性β-内酰胺酶的革兰氏
A.亚胺培南 B.雷巴坦 C.阿维巴坦
图1 化学结构式 阴性菌的体外活性，详见表2。
由表 2 可知，雷巴坦并没有增强亚胺培南对产 B 类
2 亚胺培南/雷巴坦的作用机制
β-内酰胺酶（如 IMP、VIM 和 NDM）细菌、产 OXA-23 鲍
亚胺培南与其他β-内酰胺类抗菌药一样，通过与
曼不动杆菌的抗菌活性，可微弱增强亚胺培南对产
PBPs结合，阻碍细菌细胞壁黏肽的合成，破坏细胞壁结
OXA-48的肺炎克雷伯菌和耐亚胺培南非蛋白肠杆菌属
构，改变细胞质渗透压，从而导致细胞溶解，达到杀菌的
细菌的抗菌活性。但是，雷巴坦可显著提高亚胺培南对
[6]
作用 。与其他β-内酰胺酶抑制剂如他唑巴坦、克拉维
产 A 类β-内酰胺酶（如 ESBLs、KPCs）肺炎克雷伯菌、肠
酸和舒巴坦相比，雷巴坦与亚胺培南联合具有协同作
杆菌属等耐药菌和耐药铜绿假单胞菌的抗菌活性 [8，14] 。
用，特别是对KPCs和AmpC，亚胺培南/雷巴坦能抑制A
另有研究发现，亚胺培南/雷巴坦对从美国医院重症
类β-内酰胺酶如 TEM 型、SHV 型、CTX-M 型 ESBLs 和
KPCs以及AmpC [7-8，14] 。但是，雷巴坦对鲍曼不动杆菌产 监护病房患者下呼吸道感染标本分离的对β-内酰胺类
不敏感和耐多药的革兰氏阴性杆菌具有很强的体外活
生的 D 类β-内酰胺酶（如 OXA）及 B 类β-内酰胺酶（如
[27]
MBL）的抑制作用较弱或者无抑制作用 [9，12] 。目前，雷巴 性 ，由此为重症监护病房下呼吸道感染患者提供了一
坦的作用机制尚无明确报道，但因其化学结构与阿维巴 个有价值的治疗选择。

坦相似，故推测其作用机制可能与阿维巴坦类似 [13，15-16] 。 4 亚胺培南/雷巴坦的药动学
相关研究比较了雷巴坦与其他β-内酰胺酶抑制剂的抑 成人单独静脉注射亚胺培南（500 mg）后体内的药
酶活性 [9，17-20] ，详见表1。 动学参数为：最大血药浓度（cmax ）约为 30～35 mg/L，药
3 亚胺培南/雷巴坦的抗菌活性 时曲线下面积（AUC）约为42.2 mg·h/L，消除半衰期（t1/2 ）
亚胺培南对大多数厌氧菌表现出极好的抗菌活 为 1 h，表观分布容积（Vd ）约为 0.23～0.31 L/kg，血浆蛋
[6]
性 [21-22] ，且雷巴坦的加入并不会对其活性产生明显影 白结合率为20％ 。研究者利用3组已完成的健康成人
响。对于革兰氏阴性需氧菌，亚胺培南也同样具有良好 Ⅰ期临床试验的数据 [28-30] ，建立雷巴坦联用亚胺培南的
的抗菌活性，加入雷巴坦后其抗菌活性可能会增强 。 人群药动学模型，结果显示，雷巴坦单用或联用亚胺培
[8]
对于亚胺培南不敏感的菌株如产 ESBLs、KPCs 菌株以 南时的药动学参数相近，详见表3。

·1660 · China Pharmacy 2020 Vol. 31 No. 13 中国药房 2020年第31卷第13期