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谢物并结合相关参考文献，共鉴定出12个潜在生物标志
物（如马来酰丙酮酸、羟基丙酮酸、羟基丙二酸半醛 5
等）。结果，盐酸班布特罗可显著降低马来酰丙酮酸、甲
基硒代半胱氨酸、5-脱氧-D-葡萄糖醛酸等标志物的水 4
平，升高羟基丙酮酸、羟基丙二酸半醛、丙二酸、脲甲酸、 －log10P
3
2-肌醇、2-酮基-3-脱氧-D-葡糖糖酸、葡糖酸内酯、5-脱
氢-2-脱氧-D-葡萄糖酸、2D-2，3，5/4，6-五羟基环己酮的
2
水平。盐酸班布特罗对 COPD 模型大鼠的潜在生物标
志物的影响见表3。 0 0.05 0.10 0.15
表3 盐酸班布特罗对COPD模型大鼠的潜在生物标志 通路影响值
物的影响 图4 潜在生物标志物的代谢通路分析结果
Tab 3 Effect of bambuterol hydrochloride on poten- Fig 4 Analysis results of metabolic pathways of poten-
tial biomarkers
tial bimarkers in COPD model rats
变化趋势 核转录因子-κB（NF-κB）和酪氨酸激酶-转录因子
序号 潜在生物标志物 m/z Fold change 值 盐酸班布特罗组 模型组与正 （JAK-STAT）信号通路是参与 COPD 炎症发生的相关通
与模型组比较 常组比较 [12]
1 马来酰丙酮酸 185.118 0 0.217 ↓ ＊ ↑ # 路 ，其 中 IL-6 可 诱 导 STAT3 的 过 度 表 达 。 由 于
2 羟基丙酮酸 105.066 8 149 ↑ ＊ ↓ # JAK-STAT 信号通路的存在，多种细胞因子会与受体结
3 羟基丙二酸半醛 105.066 8 149 ↑ ＊ ↓ # 合 ，与受体耦连的JAKs激酶聚集，导致周围的JAKs互
[13]
4 丙二酸 105.066 8 149 ↑ ＊ ↓ #
5 脲甲酸 105.066 8 149 ↑ ＊ ↓ # 相磷酸化后被激活；激活后的 JAKs 磷酸化受体上的酪
6 甲基硒代半胱氨酸 199.107 2 0.111 ↓ ＊ ↑ # 氨酸位点使受体与 STATs 结合，从而发生磷酸化；磷酸
7 2-肌醇 179.092 2 2.79 ↑ ＊ ↓ # 化后的STATs家族成员形成二聚体进入细胞核，与核内
8 2-酮基-3-脱氧-D-葡糖糖酸 179.092 2 2.79 ↑ ＊ ↓ #
9 葡糖酸内酯 179.092 2 2.79 ↑ ＊ ↓ # 特异的 DNA 序列结合参与基因转录，发挥生物学效
10 5-脱氢-2-脱氧-D-葡萄糖酸 179.092 2 2.79 ↑ ＊ ↓ # 应 [14-15] ，且此过程与炎症反应密切相关。与空白组比较，
11 2D-2，3，5/4，6-五羟基环己酮 179.092 2 2.79 ↑ ＊ ↓ # 模型组大鼠肺泡灌洗液中 IL-6 和 TNF-α水平均显著升
12 5-脱氧-D-葡萄糖醛酸 179.117 4 0.321 ↑ ＊ ↓ #
高（P＜0.05），推测可能是因为 IL-6 诱导 STAT3 的过度
＊
注：“ ↑ ”表示上升，“ ↓ ”表示下降；与模型组比较，P＜0.05；与
表达，增强了大鼠体内炎症反应；给予盐酸班布特罗干
正常组比较，P＜0.05
#
Note：“↑”means the content is up-regulated，“↓”means the con- 预后，大鼠肺泡灌洗液中2种因子水平显著下降，推测该
＊
tent is down-regulated；vs. model group， P＜0.05；vs. control group， 药是通过调节细胞因子 TNF-α和 IL-6 水平对 COPD 炎
P＜0.05 症起到调节作用。
#
3.4.2 潜在生物标志物的代谢通路分析 盐酸班布特 相关研究发现，COPD 患者肌肉能量代谢受到干
罗改善 COPD 模型大鼠的代谢通路主要富集在戊糖磷 扰 。羟基丙酮酸、丙二酸、2-酮基-3-脱氢-D-葡萄糖酸
[16]
酸途径、乙醛酸和二羧酸代谢通路，其次富集于肌醇磷 和葡糖酸内酯是参与糖的有氧氧化和无氧氧化的重要
酸代谢通路、精氨酸和酪氨酸代谢通路和甘氨酸、丝氨 物质 。本研究结果显示，羟基丙酮酸、丙二酸、2-酮
[17]
酸、苏氨酸代谢通路。潜在生物标志物的代谢通路分析 基-3-脱氢-D-葡萄糖酸和葡糖酸内酯在盐酸班布特罗干
结果见图4。 预后均显著升高（P＜0.05），说明盐酸班布特罗可改善
4 讨论 机体能量代谢，达到提供能量的作用。
本研究以 COPD 模型大鼠作为研究对象，应用 5-脱氢-2-脱氧-D-葡萄糖酸、2D-2，3，5/4，6-五羟基
LC-MS技术对大鼠血清样本进行代谢组学分析，最终共 环己酮、5-脱氧-D-葡萄糖醛酸和2-肌醇与肌醇磷酸代谢
筛选出12个潜在生物标志物。研究结果表明，羟基丙酮 密切相关，磷酸肌醇代谢与血管平滑和呼吸肌有关；脲
酸、羟基丙二酸半醛、丙二酸、脲甲酸、2-肌醇、2-酮基-3- 甲酸参与精氨酸的合成，精氨酸能够增强呼吸肌力、调
脱氧-D-葡糖糖酸、葡糖酸内酯、5-脱氢-2-脱氧-D-葡萄糖 节细胞免疫功能，还能以一氧化氮前体的形式来降低肺
酸、2D-2，3，5/4，6-五羟基环己酮和 5-脱氧-D-葡萄糖醛 循环阻力 。本研究结果显示，与正常组比较，模型组
[18]
酸的相对含量较正常组显著下降，马来酰丙酮酸和甲基 中上述5种物质水平均显著下降（P＜0.05），推测这是由
硒代半胱氨酸物质较正常组显著升高，给予盐酸班布特 于抑制了磷酸肌醇代谢途径，使每一步代谢物的含量都
罗片后上述物质的相对含量均较模型组显著上升或下 有所减少；同时精氨酸的合成被抑制，增强了 COPD 肺
降，显示盐酸班布特罗片可以改善代谢功能。 循环阻力。与模型组比较，盐酸班布特罗组上述5种物

中国药房 2020年第31卷第5期 China Pharmacy 2020 Vol. 31 No. 5 ·569 ·