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变越明显；当RUE＞1时，表示该组织对药物具有一定的 表明该组织对药物无摄取能力 [20-21] 。各指标计算公式如
摄取能力，提示药物具有一定的靶向性，而当RUE≤1则 下（式中，NPs、原料分别表示 AP-NPs 和 AP 原料药，下
30 血 同），结果见表5。
心
25 肝 ce＝（cmax ） NPs/（cmax ） 原料 … … … … … … … … … … … ①
质量浓度，g/mL μ 15 肺 RUE＝AUCNPs/AUC 原料 … … … … … … … … … … ②
脾
20
肾
由表 5 可见，AP-NPs 在血浆/组织样品中的 AUC、
脑
10
5 cmax与 AP 原料药比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。
其中，AP-NPs 在血浆以及肝、脾、脑组织中的 RUE 均大
0
0.25 0.5 1 2 4 6 8 10 于1；血浆以及脾、脑组织的ce值也较高，但由于AP在上
时间，h
A. AP原料药 述组织中的 AUC 均低于肝脏（AP 原料药和 AP-NPs 在
30 血 肝脏中的 AUC 分别是血浆中的 3.46、4.66 倍，脾中的
心
25 肝 4.06、4.76 倍，脑中的 9.35、11.87 倍），故提示 AP 在肝组
质量浓度，g/mL μ 15 肺 织的积累量高于血浆以及脾、脑组织。
脾
20
肾
本研究就各组织对药物的摄取占比及其改变值进
脑
10
5 行了进一步分析，以考察药物在各个组织分布的比例
以及不同制剂在同一组织中分布的差异，进而评价组
0
0.25 0.5 1 2 4 6 8 10 织对不同制剂的摄取差异，相关计算公式如下，结果见
时间，h
B. AP-NPs 表 5。
图4 AP原料药及AP-NPs在小鼠体内的组织分布图 摄 取 占 比 ＝ 某 组 织 AUC/各 组 织 AUC 的 总 和 ×
Fig 4 Tissue distribution charts of AP raw material 100％ … … … … … … … … … … … … … … … … … … … ③
and AP-NPs in mice in vivo 摄取占比改变值＝摄取占比 NPs－摄取占比原料 … ④
表5 AP在小鼠体内分布的靶向性评价参数（n＝5）
Tab 5 Targeting evluation parameters of AP in mice in vivo（n＝5）
AUC（x±s），mg·h/L cmax （x±s），mg/L 摄取占比，％
样品 RUE（x±s） ce （x±s） 摄取占比改变，％
AP溶液组 AP-NPs混悬液组 AP溶液组 AP-NPs混悬液组 AP溶液组 AP-NPs混悬液组
血浆 25.16±3.48 37.14±5.93 ＊ 1.48±0.31 7.79±0.79 9.34±1.32 ＊ 1.20±0.39 9.46 10.40 0.94
心 22.94±3.12 22.21±3.96 ＊ 0.96±0.27 4.99±1.02 4.36±1.13 ＊ 0.87±0.18 8.63 6.22 －2.41
肝 87.17±6.39 173.17±8.38 ＊ 1.99±0.29 18.36±4.72 24.68±5.32 ＊ 1.34±0.40 32.78 48.49 15.71
脾 21.49±3.25 36.39±4.34 ＊ 1.69±0.30 5.15±0.98 6.59±1.21 ＊ 1.27±0.32 8.08 10.19 2.11
肺 37.09±5.38 30.92±4.58 ＊ 0.83±0.27 6.58±1.40 5.54±1.17 ＊ 0.84±0.21 13.95 8.66 －5.29
肾 62.76±7.38 42.74±4.57 ＊ 0.68±0.19 10.01±2.01 8.03±1.97 ＊ 0.82±0.24 23.60 11.97 －11.63
脑 9.32±1.23 14.59±2.42 ＊ 1.56±0.34 2.63±0.53 3.43±0.96 ＊ 1.30±0.36 3.50 4.09 0.59
＊
注：与AP溶液组比较，P＜0.05
＊
Note：vs. AP solution group，P＜0.05
由表 5 可见，AP-NPs 明显提高了 AP 原料药在肝中 定性好，故本研究以复合溶媒溶解的 AP 溶液作为参比
的 摄 取 量 ，其 摄 取 占 比 由 原 料 药 的 32.78％ 提 高 至 制剂，进行体内组织分布研究及靶向性评价。
48.49％，摄取占比改变值为 15.71％，提示将 AP 制成 3.3 组织分布及靶向性评价结果分析
NPs 可大幅度提高肝脏对药物的摄取，使 AP 可累积在 为解决难溶性抗肿瘤活性成分AP的生物利用度问
肝脏部位以发挥治疗作用。 题，本研究采用微量超声沉淀法制备 AP-NPs；同时，以
3 讨论 AP原料药为参照，考察了AP-NPs在小鼠体内的组织分
3.1 生物样品处理方法的选择 布情况以及靶向特性。结果显示，与 AP 溶液组比较，
本研究采用蛋白沉淀法对血浆/组织样品进行处理， AP-NPs 混悬液组小鼠血浆（0.5～6 h 各时间点）以及肝
并比较了乙腈和甲醇作为沉淀剂的蛋白沉淀效果。结 （0.25～8 h 各 时 间 点）、脾（0.25～8 h 各 时 间 点）、脑
果发现，以甲醇作为沉淀剂的效果更好，因此本研究选 （0.25～4 h 各时间点）组织中 AP 的质量浓度均显著提
择甲醇作为蛋白沉淀剂。 高，且以肝中含量最高；而心脏（6 h）、肝（10 h）、肺（0.5
3.2 参比制剂溶媒的选择 h）、肾（0.25～10 h各时间点）组织样品中AP的质量浓度
由于 AP 的溶解性极差，且目前并无市售的口服制 均显著降低。这提示AP-NPs在血、肝、脾、脑中的分布均
剂，故本研究采用复合溶媒[聚乙二醇-乙醇-生理盐水 有所增多，而在心、肾，尤其是肾中的分布则明显减少。同
（5 ∶ 2 ∶ 3，V/V/V）]对AP原料药进行溶解。与常用乳剂参 时，AP 在血浆、肝、脾、脑组织中的 RUE 均超过 1，提示
比制剂相比，复合溶媒所含辅料少、制备方法简单且稳 AP-NPs对上述器官具有一定的靶向作用。进一步考察

·462 · China Pharmacy 2020 Vol. 31 No. 4 中国药房 2020年第31卷第4期