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路，提示p38 MAPK和NF-κB信号通路可能在芍药苷抑                      数抗肿瘤药物最主要的作用机制。许惠玉等 研究发
                                                                                                   [23]
        制RL95-2细胞增殖的过程中发挥了重要作用。                            现，赤芍总苷可通过下调 Bcl-2 蛋白的表达以及提高凋
        2 抑制肿瘤细胞侵袭和转移                                      亡 Bax 蛋白的表达来诱导肝癌 K562 细胞凋亡，其机制
                                                                                                      2+
            肿瘤细胞的侵袭和转移是一个复杂的生物过程，是                         可能也与降低细胞内线粒体膜电位及提高游离Ca 水平
                                                                           [24]
        通过各种生长因子、细胞因子、酶系统、信号通路以及上                          有关。Hung JY 等 研究发现，芍药苷能诱导非小细胞
        皮间质转化（EMT）等多因素交互作用来实现的。临床                          肺癌 A549 细胞的凋亡，其机制可能与膜性 Fas 配体
        上大多数肿瘤患者死于侵袭和转移性疾病，而并非其原                           （mFasL）和可溶性 Fas 配体（sFasL）表达的增加、Fas/Fas
        发性肿瘤，所以抑制肿瘤细胞的侵袭和转移能力亦是治                           配体（FasL）凋亡系统的激活有关。有研究将 2 000
                                   [18]
        疗恶性肿瘤的关键。王亚珍等 采用细胞划痕实验和                            µg/mL 的芍药苷作用于人宫颈癌 HeLa 细胞 48 h 后，发
        Transwell 小室侵袭实验证实了赤芍总苷能显著抑制黑                      现其可通过下调抗凋亡基因 Bcl-2 的表达，上调促凋亡
        色素瘤 A375 细胞的迁移和侵袭；同时，采用逆转录-聚                       基因 Bax 以及胱天蛋白酶 3（Caspase-3）的表达来促进
                                                                          [25]
                                                                                       [26]
        合酶链反应（RT-PCR）和Western boltting法检测后显示，              HeLa 细胞的凋亡 。Nie XH 等 研究了芍药苷对人脑
        与对照组比较，赤芍总苷组细胞中基质金属蛋白酶 2                           胶质瘤细胞的促凋亡机制，结果发现，芍药苷能诱导人
       （MMP-2）、MMP-9蛋白和mRNA的表达均显著减少，金                      脑胶质瘤细胞的凋亡，并且呈剂量、时间依赖性，其可能
        属蛋白酶组织抑制剂 2（TIMP-2）蛋白和 mRNA 表达显                    通过泛素-蛋白酶体途径降解STAT3来促进肿瘤细胞凋
                                                                        [27]
        著上升（P＜0.05），表明赤芍总苷可通过下调 MMP-2、                     亡。Yang N等 研究表明，芍药苷能显著降低人胰腺癌
        MMP-9，上调 TIMP-2 的表达来调节 MMP-TIMP 平衡，                BXPC-3 细胞中 MMP-9 和细胞外调节蛋白激酶（ERK）
        发挥抑制黑色素瘤细胞迁移和侵袭的作用。Zhang Q                         的表达水平，从而通过抑制 MMP-9 和 ERK 信号通路来
                                                                                          [28]
        等 研究发现，芍药苷能显著抑制 MMP-9 在人乳腺癌                        促进 BXPC-3 细胞的凋亡。Li Y 等 研究结果表明，芍
          [14]
        MDA-MB-231 和 MCF-7 细 胞 中 的 表 达 ，同 时 下 调            药苷可通过上调丝氨酸肽酶 3（HTRA3）的表达来促进
        Notch-1 基因的表达，提示芍药苷可能通过抑制 Notch-1                  胰腺癌 Capan-1、MIAPaCa-2 细胞的凋亡。Xu HY 等           [16]
        信号通路，从而抑制 MDA-MB-231、MCF-7 细胞的侵袭                   通过体内外研究证实，赤芍总苷可以通过下调 Bcl-2 和
                        [19]
        能力。Wang ZF 等 研究发现，芍药苷可通过上调胃癌                       Bcl-xL以及上调Bax基因的表达来诱导慢性粒细胞性白
        相关成纤维细胞中microRNA149的表达，抑制白细胞介                      血病 K562 细胞凋亡。该研究团队另外的研究结果显
        素 6（IL-6）的产生和分泌，进而抑制胃癌相关成纤维细                       示，赤芍总苷也可以通过调控 Bcl-2 和 Bax 的表达来促
                                                                                         [29]
                                                                                                     [30]
        胞的侵袭和迁移能力，阻止胃癌相关成纤维细胞激活人                           进HepA 肝癌小鼠肿瘤细胞的凋亡 。王亚珍等 研究
        胃 癌 AGS 细 胞 的 IL-6 信 号 及 转 录 激 活 蛋 白 3             发现，赤芍总苷可通过上调黑色素瘤 A375 细胞中 Cas-
       （STAT3）-MMP 信号转导通路。EMT 是上皮表型转化                      pase-3、Fas 及 FasL 的表达，降低 Bcl-2/Bax 比值来诱导
        为间质细胞表型的生物过程，在生理条件下，EMT 在胚                         细胞凋亡，发挥抗肿瘤作用。
        胎形成、器官发育和组织愈合等过程中具有重要作用；                           4 调节机体免疫功能
        在病理条件下，尤其是在肿瘤的侵袭转移过程中，EMT                              正常情况下，机体具有一系列免疫监视机制，免疫
                              [21]
                  [20]
        也可被激活 。Zhou Z 等 研究显示，芍药苷在低氧条                       系统可以清除有缺陷、死亡或凋亡的细胞，但仍难以阻
        件可下通过抑制EMT来抑制乳腺癌MDA-MB-231细胞                       止肿瘤的发生和发展，这是因为肿瘤细胞可以通过多种
        的迁移和侵袭，同时可抑制缺氧诱导的该细胞中磷酸化                           途径逃避免疫系统监视，因此调节机体免疫功能是治疗
        的磷脂酰肌醇激酶（PI3K）、蛋白激酶 B（Akt）以及低氧                     肿瘤的重要策略之一。Xu W等 研究发现，赤芍总苷能
                                                                                       [6]
        诱导因子 1α（HIF-1α）的表达，即芍药苷可能通过抑制                      显著抑制 S180 荷瘤小鼠肿瘤细胞的生长，增强自然杀
        HIF-1α表达以及调控 PI3K/Akt 信号通路来预防低氧诱                   伤（NK）细胞的细胞毒性，升高荷瘤小鼠血清 IL-2、IL-4
                                                  [22]
        导的MDA-MB-231细胞发生EMT。Zhang JW等 研究                   水平，提示赤芍总苷可能是通过调节免疫系统发挥体内
        表明，芍药苷可抑制结直肠癌细胞的迁移和侵袭能力，                           抗肿瘤作用的。华东等 开展的 S180 荷瘤小鼠体内研
                                                                                [31]
        其机制可能与芍药苷通过降低组蛋白去乙酰化酶 2                            究发现，赤芍总苷能促进小鼠 IL-2、肿瘤坏死因子α
       （HDAC-2）和波形蛋白（Vimentin）的表达以及增加上皮                    （TNF-α）的分泌，维持辅助性Ⅰ型T细胞（Th1）的优势应
        型钙黏蛋白（E-cadherin）的表达来逆转EMT过程有关。                    答，同时上调 IL-4 水平，以重建机体免疫功能而发挥抗
        3 诱导肿瘤细胞凋亡                                         肿瘤作用。于晓红等           [32] 观察了赤芍总苷对荷瘤小鼠
            细胞凋亡是由一系列相关基因调控的细胞自主有                          CD4 、CD8 表达的影响，结果发现赤芍总苷能促进小鼠
                                                                     +
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                                                                    +
        序死亡过程，在肿瘤的发生发展中起着重要作用。肿瘤                           体内 CD8 的表达，恢复 CD4 /CD8 平衡，使之接近正常
                                                                                    +
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        的发生发展常伴随着促凋亡蛋白的表达抑制和凋亡抑                            水平，纠正免疫紊乱状态。许惠玉等 通过给荷瘤小鼠
        制蛋白的异常表达激活，且诱导肿瘤细胞调亡是绝大多                           灌胃 240 mg/（kg·d）赤芍总苷来观察药物对荷瘤小鼠血
        中国药房    2020年第31卷第4期                                               China Pharmacy 2020 Vol. 31 No. 4  ·501  ·
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