Page 72 - 2020年1月第31卷第2期
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[13]
        有关 。                                                中 Hyp、MDA 含 量 均 较 正 常 组 显 著 升 高 ，而 SOD、
            CCl4诱导肝纤维化小鼠模型是目前最常用的模型                         GSH-Px 含量均较正常组显著降低，提示肝纤维化模型
        之一，具有操作性强、成功率高、重复性好等优点，其诱                           复制成功。经不同剂量葫芦茶苷处理后，各给药组小鼠

        导肝纤维化的机制为 CCl4在体内经肝微粒体细胞色素                          肝组织中 Hyp、MDA 含量均较模型组显著降低，SOD、
        P450酶依赖的单加氧酶系代谢后，分子中的 C—Cl 键均                       GSH-Px 含量均较模型组显著升高，提示葫芦茶苷对肝
        裂，产生三氯甲烷自由基和氯自由基，上述自由基可攻                            纤维化模型小鼠的保护作用可能与抑制脂质过氧化和
        击肝细胞膜上的磷脂分子而造成脂质过氧化；同时，三                            胶原蛋白合成有关。
        氯甲烷自由基在体内能以最快的速度与分子氧形成三                                 Col-Ⅰ是细胞外基质的另一主要成分，是肝纤维化
        氯甲基过氧自由基，后者可直接引发肝细胞脂质过氧                             过程纤维间隔形成的重要来源，因此其含量可反映肝胶
                                                                            [21]
        化，诱发肝细胞凋亡，且脂质过氧化物可进一步诱导炎                            原蛋白的合成情况 。TIMPs因能抑制纤维胶原蛋白的
        症反应、激活枯否细胞和HSCs，促进肝纤维化的发生和                          降解，在肝纤维化的发展过程中可能发挥着重要作用，
             [14]
        进展 。秋水仙碱是从植物秋水仙中提取的一种生物                             其中 TIMP-1 由活化的 HSCs 分泌，其含量与活化 HSCs
        碱，广泛应用于抗肝纤维化的动物实验研究。研究表                             的数量成正比，TIMP-2 则可通过抑制细胞外基质降解
        明，该化合物具有良好的抗肝纤维化作用，能抑制肝内                            来加速肝纤维化进程 。MMPs是一类能降解细胞外基
                                                                              [22]
        储脂细胞（结蛋白阳性细胞）的增殖和转化，从而减少胶                           质和基底膜成分的蛋白水解酶，MMP-2是其中的一种，
        原蛋白合成及其在肝窦周围的沉积，故本研究将其作为                            在动物和人体内发挥着重要的生理和病理功能 。研
                                                                                                      [23]
                    [15]
        阳性对照药物 。                                            究表明，MMP-2 与 HSCs 的活化密切相关，其可通过降
            血清中ALT、AST含量是评价肝细胞受损的基本指                        解Ⅳ型胶原蛋白支架结构，使HSCs被激活，从而参与肝
        标，在CCl4致肝纤维化时，血清ALT、AST含量均有不同                       纤维化的启动 。TGF-β 1是肝纤维化形成过程中的重
                                                                         [24]
        程度的升高 。HA 是细胞外基质的主要成分之一，而                           要调控因子，可激活 HSCs，并参与细胞外基质的生
                   [16]
        细胞外基质的含量与肝纤维化程度成正相关。由此可                             成 。研究指出，受损的肝细胞会释放大量的 TGF-β 1，
                                                              [25]
        见，HA升高是肝纤维化启动的标志之一；若其含量持续                           进而激活HSCs，后者可进一步促进TGF-β1的分泌，导致
                                            [16]
        升高，则提示肝纤维化并未得到有效控制 。有研究表                            肝纤维化损伤进一步加重 。本研究结果显示，模型组小
                                                                                 [25]
        明，IL-6 由活化的 HSCs 分泌，能反馈性地促进 HSCs 的                  鼠肝组织中Col-Ⅰ、TIMP-1、TIMP-2 mRNA以及MMP-2、
                                       [17]
        增殖，并使其处于持续活化的状态 。本研究结果显                             TGF-β 1蛋白的表达水平均较正常组显著升高，提示肝纤
        示，与正常组比较，模型组小鼠血清中 ALT、AST、HA、                       维化模型复制成功。经不同剂量葫芦茶苷处理后，各给
        IL-6的含量均较正常组显著升高，提示CCl4可导致小鼠                        药组小鼠肝组织中上述指标的表达水平均较模型组显
        肝脏受损。经不同剂量葫芦茶苷处理后，小鼠血清中上                            著降低，提示其可通过显著抑制胶原蛋白的合成与沉
        述指标的含量均显著降低，提示该化合物具有保肝、抗                            积、抑制 HSCs 活化等途径来发挥对肝纤维化的抑制
        肝纤维化的作用。                                            作用。
            Hyp是胶原蛋白结构中特有的氨基酸成分，在胶原                             综上所述，葫芦茶苷对肝纤维化模型小鼠具有肝保
        蛋白中占 13.4％，在弹性蛋白中含量极低；当肝纤维化                         护和肝纤维化抑制作用，其机制可能与抑制脂质过氧化
        发生时，胶原蛋白的含量明显增加，且 Hyp 的含量与肝                         和胶原蛋白合成，下调Col-Ⅰ、TIMP-1、TIMP-2 mRNA以
                               [16]
        纤维化损伤程度成正相关 。SOD 是体内清除自由基                           及 MMP-2、TGF-β 1蛋白的表达等有关。但肝纤维化的
        的关键酶，其水平的高低是衡量机体抗氧化能力强弱的                            发生机制极其复杂，本研究仅初步探究了其部分可能机

        重要因素 。MDA是主要的脂质过氧化终产物，其含量                           制，其相关信号转导等分子机制尚有待后续研究进一步
                [18]
        高低能反映机体内脂质过氧化的强度，间接反映出机体                            完善。
                                   [18]
        细胞受自由基攻击的严重程度 。MDA 本身具有细胞                           参考文献
                                           [19]
        毒性，可进一步激活HSCs产生胶原蛋白 。GSH-Px是                        [ 1 ]  高洪燕，白殊同，刘金坤，等.柔肝宝颗粒对肝纤维化模型
        一种重要的过氧化物分解酶，可对抗并阻断氧自由基对                                 大鼠相关指标的改善作用研究[J].中国药房，2018，29
        细胞造成的损害；但随着机体内自由基水平的不断上                                 （12）：1625-1628.
        升，GSH-Px含量逐渐降低，故可作为评价肝硬化程度的                         [ 2 ]  SAXENA NK，ANANIA FA. Adipocytokines and hepatic
        又一重要指标 。本研究结果显示，模型组小鼠肝组织                                 fibrosis[J]. Trends Endoefinol Metab，2015，26（3）：153-
                     [20]

        ·194  ·  China Pharmacy 2020 Vol. 31 No. 2                                   中国药房    2020年第31卷第2期
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