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减轻和血糖控制效果相似；A等位基因与胰岛素抵抗的                            关于这两个位点多态性对艾塞那肽作用影响的研究（目
        改善有关。                                               前仅有rs6923761和rs10305420两个位点对利拉鲁肽的
        3.3 体质量控制                                           效果影响，其对于艾塞那肽作用的影响是否一致还不清
                      [11]
            De Luis DA 等研究了GLP-1R基因rs6923761多态              楚），因此，这两个位点的多态性对艾塞那肽和利拉鲁肽
                                                     2
        性与利拉鲁肽疗效的相关性，将90名BMI＞25 kg/m 且                      作用的影响是否有差异，有待进一步研究验证。另外，
        仅用二甲双胍无法达到血糖控制目标（HbA1c＜7％）的                         关于GLP-1R基因其他位点多态性对艾塞那肽及其长效
        T2DM患者分为野生型GG基因型51例和突变型基因型                          制剂影响的研究结果表明，多态性与减轻体质量作用无
                                                                  [32]
        31例（GA型30例，AA型9例）。经利拉鲁肽治疗后，两                        相关性 ，目前也没有关于这些位点多态性对利拉鲁肽
        组基因型患者的 BMI、体质量、脂肪量和血压均有所下                          作用的影响研究。
        降，但与 GG 基因型患者相比，携带 A 等位基因患者的                        4 讨论
        BMI、体质量、脂肪量和血压等下降幅度更显著（P＜                               GLP-1 受体激动剂在 T2DM 患者中的治疗效果已
        0.05，如表1所示）；而两组基因型患者的基础葡萄糖、胰                        经得到充分的认可，临床应用也越来越多，但相较其他
        岛素抵抗和HbA1c的变化情况相似。这表明，携带A等                          降糖药物来说价格昂贵。因此，如果能通过基因组学的
        位基因的患者早期选用利拉鲁肽治疗获益可能更多。                             方法筛选出获益可能更多的患者进行个体化治疗将很
                      [30]
            Jensterle M 等以多囊卵巢综合征的肥胖妇女为研                    有临床意义。目前发现的 GLP-1 受体激动剂品种越来
        究对象，研究了GLP-1R基因rs6923761和rs10305420多                越多，使用该类药物的患者也越来越多，因此亟需
        态性对利拉鲁肽减轻体质量作用的影响（如表1所示）。                           GLP-1 类药物基因多态性方面的研究。但相关研究较
        结果，经利拉鲁肽治疗后，与 GG 基因型（rs6923761）患                    少，已有研究主要集中在艾塞那肽和利拉鲁肽，基因多
        者相比，GA/AA突变型患者获得了更好的治疗效果，但                          态性对疗效的影响主要集中在胰岛功能改善、胰岛素抵
        差 异 无 统 计 学 意 义（P＝0.058）；与 CT/TT 基 因 型              抗改善和体质量控制方面，且该类研究多为小样本研
        （rs10305420）患者相比，CC基因型患者获得了更好的治                     究，需要更大的样本来确认 SORCS1、GLP-1R、CNR1 基
        疗效果[OR＝0.27，95％CI（0.09，0.85），P＝0.025）。该             因多态性与 GLP-1 受体激动剂疗效的关系，且其他
        研究证明，GLP-1R rs10305420 比 rs6923761 对治疗效果            GLP-1受体激动剂（如利司那肽、阿必鲁泰、度拉鲁肽和
        的影响更大。该研究为了评价两种基因型的综合影响，                            索玛鲁肽等）和已发现的基因位点多态性的相关性还未
        还进行了单倍型分析：与最常见的GLP-1R基因CG单倍                         知，而与GLP-1受体激动剂疗效相关的新的基因位点还
        型相比，CA 单倍型（野生型 rs10305420 C 和突变型                    未发现，这可成为今后开展相关研究的方向。
        rs6923761 A）携带者经利拉格鲁肽治疗后的效果更                        参考文献
        好[OR＝3.85，95％CI（1.24，11.96），P＝0.020]。               [ 1 ]  中华医学会糖尿病学分会.中国 2 型糖尿病防治指南：
        3.4  其他                                                  2017年版[J].中华糖尿病杂志，2018，10（1）：4-67.
            在血糖控制不佳的 T2DM 患者中，GLP-1R 基因的                    [ 2 ]  王晶，曲本龙，祁亦男，等.胰高血糖素样肽-1受体激动剂
        遗传多态性与 GLP-1 受体激动剂疗效不相关。Lin CH                           的研究进展[J].中南药学，2017，15（5）：553-510.
        等  [31]  发 现 ，对 血 糖 控 制 不 佳 的 患 者 ，GLP-1R 基 因       [ 3 ]  CLEE SM，YANDELL BS，SCHUELER KM，et al. Posi-
        rs3765467 和 rs761386 多态性对艾塞那肽（5 µg）短效制                   tional cloning of SORCS1，a type 2 diabetes quantitative
        剂的疗效没有影响。Pereira MJ等 采用药物遗传关联                            trait locus[J]. Nat Genet，2006，38（6）：688-693.
                                      [32]
        模 型 初 步 评 价 的 结 果 也 表 明 GLP-1R rs10305420、          [ 4 ]  GOODBI-ZI MO，LEHMAN DM，TAYLOR KD，et al.
        rs6923761 和 rs1042044 的多态性与达格列净联用艾塞                      SORCS1：a novel human type 2 diabetes susceptibility
                                                                 gene suggested by the mouse[J]. Diabetes，2007，56（7）：
        那肽治疗组患者的体质量减轻无相关性。
                                                                 1922-1929.
            目前的研究结果显示，SNPs 对 GLP-1 受体激动剂
                                                            [ 5 ]  ZHOU LM，XU W，YAN XM，et al. Association between
        血糖控制作用的影响甚微，其影响主要集中在胰岛功能
                                                                 SORCS1 rs1416406 and therapeutic effect of exena-
        改善、胰岛素抵抗改善和体质量控制三个方面，且不同
                                                                 tide[J]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi，2017，97（18）：1415-
        的 基 因 变 异 对 疗 效 的 影 响 亦 不 同 。 SORCS1 基 因
                                                                 1419.
        rsl416406 位点多态性主要影响艾塞那肽改善 B 细胞功                     [ 5 ]  周丽明，许雯，颜雪梅，等. SORCS1 rs1416406基因多态
        能的作用；CNR1基因rs1049353位点多态性主要影响利                           性与艾塞那肽疗效的相关性[J].中华医学杂志，2017，97
        拉鲁肽改善胰岛素抵抗的作用；GLP-1R 基因多态性主                             （18）：1415-1419.
        要与体质量控制相关，rs6923761 和 rs10305420 位点多                [ 6 ]  SCOTT RA，FREITAG DF，LI L，et al. A genomic app-
        态性主要影响利拉鲁肽的减轻体质量作用，但目前没有                                 roach to therapeutic target validation identifies a glucose-


        ·248  ·  China Pharmacy 2020 Vol. 31 No. 2                                   中国药房    2020年第31卷第2期
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