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[17]
        均需皮下注射。其中，2018 年上市的艾塞那肽微球和                          饱腹感 ；作用于心血管系统，可以降低收缩压、改善心
        2019年上市的度拉糖肽、聚乙二醇洛塞那肽均为每周注                          肌缺血和心肌收缩功能；作用于胃肠道，可以延缓胃排
        射1次，大大提高了患者依从性。                                     空和肠道蠕动，抑制胃酸和五肽胃泌素分泌，减少餐后
            液泡蛋白分选受体 1（SORCS1）基因位于人类染色                      血糖波动和减轻体质量；作用于肝脏，可抑制肝脏葡萄
        体10q 25.1带，是T2DM相关的染色体区域             [3-4] 。SORCSl  糖生成、降低血脂和改善肝功能；作用于肾脏，可减少 H                     +
                                                                                            [2]
        涉及GLP-1影响胰岛素功能[胰岛素原/胰岛素（PI/I）]的                     的分泌、降低肾小球滤过率，保护肾脏 。
        药动学机制，是 GLP-1 受体激动剂遗传学的候选基                              但GLP-1在体内半衰期短，不足2 min，极易被体内
        因 。GLP-1受体激动剂可与器官上G蛋白偶联受体结                          二肽基肽酶 4（DPP-4）酶降解。为了提高 GLP-1 的降糖
          [5]
        合发挥降糖等作用。GLP-1 受体（GLP-1R）基因的相关                      效果，部分研究者对 GLP-1 的结构进行了修饰，获得了
        研究发现，GLP-1R 基因的多态性与空腹血糖 、T2DM                       GLP-1 类似物或 GLP-1 受体激动剂，使其不易被 DPP-4
                                                [6]
                 [7]
                                                    [10]
        发病机制 、肥胖 、胰岛细胞功能 、冠心病（CAD） 以                        酶降解，从而延长其半衰期，提高体内活性 GLP-1 水平
                       [8]
                                      [9]
        及 GLP-1 受体激动剂的疗效           [11]  相关。大麻素受体 1         使其达到有效浓度        [1-2] 。
        （CNR1）属于内源性大麻素系统，研究表明，CNR1 基因                       2 GLP-1受体激动剂相关基因
        也与肥胖和GLP-1受体激动剂的疗效相关                 [12-13] 。由于基   2.1 SORCS1基因
        因多态性的存在，GLP-1受体激动剂在不同的基因组型                              遗传学研究显示，SORCS1 基因多态性无论在正常
        人群中疗效会有差异，由于该类药物费用高昂，若能在                            人群还是糖尿病患者中均与空腹胰岛素水平和胰岛素
        治疗前筛选出可使某一基因组型人群获益更多的                               分泌有关，并与糖尿病发生风险相关                   [4，18] 。Florez JC
        GLP-1 受体激动剂将具有重要意义。为此，笔者以“胰                         等  [19]  对 1 087 名患者进行基因分析，结果发现，位于
        高血糖素样肽1受体激动剂”“基因多态性”“艾塞那肽”                          SORCS1基因5′端的rs1416406与空腹胰岛素、胰岛素敏
       “利拉鲁肽”“液泡蛋白分选受体 1”“大麻素受体 1”                          感性指数相关。因此，rs1416406 可能是一个潜在的影
       “GLP-1 受体”“Glucagon-like peptide-1 receptor agonist”  响GLP-1受体激动剂疗效的遗传标志物。周丽明等 研
                                                                                                        [5]
       “Exenatide”“Liraglutide”“SORCS1”“Cannabinoid type 1  究发现，SORCS1基因rs1416406位点的单核苷酸多态性
        receptor”“GLP-1 receptor”“Genetic polymorphism”    （SNPs）对艾塞那肽改善胰岛B细胞功能有一定影响，与
       “Type 2 diabetes”“Insulin resistance”等为中英文关键词，       GG 基因型患者相比，携带 A 等位基因的患者经艾塞那
        在中国知网、万方、维普、PubMed、SpringerLink 等数据                 肽治疗后胰岛素功能（PI/I）的改善效果更好。
        库中组合查询 1991 年 1 月－2019 年 3 月发表的相关文                  2.2  GLP-1R基因
        献。结果，共检索到相关文献 307 篇，其中有效文献 33                           人类 GLP-1R 基因由 13 个外显子和 12 个内含子组
        篇。现对基因多态性与 GLP-1 受体激动剂疗效相关性                         成，位于第6号染色体p21.1带，其长度为38.9 kb。一项
        的研究进展作一综述，以期对该类药物疗效相关基因多                            针对 791 名日本 T2DM 患者的研究发现，其中 1 名患者
        态性的研究和临床个体化用药提供参考。                                  杂合的GLP-1R错义多态性导致149位的苏氨酸被蛋氨
        1 GLP-1的作用机制                                        酸（T149M）替换，这种变异导致 GLP-1R 和 GLP-1 之间
            GLP-1通过与其广泛存在于器官上的GLP-1R相结                      的亲和力降低，表明GLP-1R基因变异可能改变GLP-1R
        合，从而发挥相应的作用。该受体由463个氨基酸组成，                          对体内 GLP-1 的反应 。另一项研究表明，当 T149M 用
                                                                              [3]
        包含 7 个跨膜结构域，属于 G 蛋白偶联受体亚家族 。                        重组DNA技术引入人GLP-1R基因时，会导致该受体功
                                                     [14]
        目前明确存在 GLP-1R 的包括胰岛、胃肠道、肺、脑、肾                       能的显著丧失；突变型 GLP-1R 基因的表达水平虽然与
        脏、下丘脑等器官以及心血管系统等。作用于胰岛时，                            野生型相似，但野生型 GLP-1R 基因表达的 GLP-1R 对
        GLP-1可与胰岛B细胞上的GLP-1R结合，GLP-1通过激                     GLP-1受体激动剂的结合亲和力是突变型GLP-1R的60
        活环磷酸腺苷（cAMP）依赖的蛋白激酶A（PKA）信号通                        多倍，对艾塞那肽的结合亲和力是突变型 GLP-1R 的 5
                                                              [20]
        路来促进胰岛素释放，还可通过刺激胰岛素前体基因表                            倍 。
        达而合成胰岛素 。另外，GLP-1也可能通过抑制胰岛A                             目前发现与 GLP-1R 功能改变有关的 SNPs 主要有
                      [2]
        细胞释放胰高血糖素而降低血糖 ，但该机制尚不明                             rs6923761、rs3765467、rs4714210、rs10305492、rs367543-
                                       [2]
        确。在临床前研究中发现，GLP-1对胰腺的作用还包括                          060、rs742764、rs10305420 和 rs2254336。当前研究主要
        保护胰岛 B 细胞、增加胰岛 B 细胞量（可能是通过促进                        集 中 在 rs6923761、rs3765467 和 rs10305420 上 ，其 中
        胰岛B细胞分化、增殖、抑制细胞凋亡通路）                 [2，15-16] 。    GLP-1R rs6923761 突 变 最 为 常 见 ，在 白 种 人 中
            GLP-1除了可以对胰岛发挥作用外，还可发挥胰岛                        rs6923761 A等位基因突变率为29％，其168位的甘氨酸
        外作用，包括作用于中枢神经系统，可以抑制食欲、增加                           常被丝氨酸取代，即 Gly168Ser（G→A）rs692376。一项


        ·246  ·  China Pharmacy 2020 Vol. 31 No. 2                                   中国药房    2020年第31卷第2期
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