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非肥胖健康受试者的相关研究表明，rs6923761 突变可                      麻素受体（CNRs）组成：CNR1主要位于大脑的几个区域
        降低GLP-1R对GLP-1的亲和力和注射GLP-1后胰岛素                     和包括脂肪组织在内的多种外周组织中，大麻素受体 2
                                                                                     [24]
        的分泌量，GG纯合子组受试者胰岛素总分泌量比GA或                          （CNR2）则存在于免疫系统中 。据报道，CNR1基因多
                       [9]
        AA组多15％左右 。                                        态 性（1359 G/A，rs1049353）是 白 人 人 群 中 常 见 的
                                                                [25]
            相 关 研 究 结 果 表 明 ，在 不 同 人 群 中 ，GLP-1R           SNPs ，在西班牙人群中 A 等位基因的频率达到 24％~
        rs6923761 多态性对体质量指数（BMI）、血脂水平、基础                   32％ 。目前关于 CNR1 rs1049353 多态性的研究相对
                                                                [26]
                                        [21]
        GLP-1 水平影响不同。De Luis DA 等 的研究发现，在                  较少，Aberle J等 的研究表明，携带A等位基因的人群
                                                                          [27]
        肥胖人群中，与GLP-1R rs6923761 GG基因型人群相比，                 体质量减轻更多，但是差异无统计学意义。De Luis DA
        GA/AA 基因型的人群具有更优的 BMI、体质量、脂肪                       等 给予受试者传统的低热量饮食，结果携带A等位基
                                                             [28]
        量、腰围、三酰甘油和高密度脂蛋白水平，而且 GA/AA                        因人群的抵抗素、瘦素和白细胞介素6的水平均较低，且
        基因型人群的胰岛素水平和胰岛素抵抗指标也优于GG                           差异有统计学意义。一项 Meta 分析结果表明，GA/AA
                            [22]
        基因型。De Luis DA 等 的另一项研究分析了 GLP-1R                  基因型患者的BMI明显低于野生GG基因型患者；而膳
        rs6923761 多态性对 T2MD 患者体质量、心血管危险因                   食中脂肪、碳水化合物、蛋白质的摄入量以及血清瘦素
        素、基础 GLP-1 水平和血清脂肪因子水平的影响，结果                       水平在GA/AA和GG基因型患者间无显著性差异 。
                                                                                                      [12]
        表明 T2MD 患者的 GLP-1R rs6923761 多态性与基础                3 基因多态性与GLP-1受体激动剂疗效的相关性
        GLP-1水平之间存在相关性（GA/AA组的GLP-1基础水                     3.1 改善胰岛功能
        平显著高于 GG 组），与人体测量参数（体质量、腰围、                            周丽明等 研究发现，SORCSl 基因 rs1416406 位点
                                                                        [5]
        BMI）、血管危险因素或脂肪因子水平无关 。                             的SNPs影响艾塞那肽改善B细胞功能的作用，与GG基
                                            [22]
        2.3  CNR1基因                                        因型患者相比，经艾塞那肽治疗后携带A等位基因的患
            内源性大麻素系统在下丘脑和外周调节食物摄入、                         者 PI/I 改善作用更好（如表 1 所示），这项研究结果提示
        肥胖和新陈代谢方面发挥着重要的作用 ，但尚未得到                           GG 基因型的患者早期选用艾塞那肽治疗效果可能更
                                           [23]
        充分的认识。该系统由内源性配体和2个G蛋白偶联大                           显著。
                                 表1   基因多态性与GLP-1受体激动剂疗效的相关性研究
        基因  研究人        研究对象          患者数   涉及药物     基因位点   基因型  临床意义                     比值比（OR）[95％置信  P  参考
        名称  群分布                    （男性/女性）                                                  区间（CI）]     文献
        SORCS1 中国  未经药物治疗的新诊断T2DM患者  101（68/33） 艾塞那肽  rs1416406  GG/GA，AA 在胰岛素功能改善方面GG型优于GA/AA型      0.01  [5]
        GLP-1R 欧洲  使用二甲双胍血糖控制不佳的超重  90     利拉鲁肽     rs6923761  GG/GA，AA GA/AA型在患者体质量、BMI、脂肪量、收缩压、腰围、腰  ＜0.05 [11]
                 T2DM患者                                         臀比降低方面优于GG型
                 患有多囊卵巢综合征的肥胖女性     57（0/57）  利拉鲁肽  rs10305420 CC/CT，TT CC型较CT/TT型治疗效果更好，差异有统计学意义  0.27（0.09，0.85）  0.025 [30]
                                                    rs6923761  GG/GA，AA GA/AA型较GG型治疗效果更好，但差异无统计学意义  3.06（0.96，9.74）  0.058
            中国   糖尿病史超过2年，预混胰岛素bid治  36    艾塞那肽     rs3765467  CC/CT，TT 血糖控制不佳的患者艾塞那肽（5 μg）短效制剂的疗效  ＞0.05 [31]
                 疗的T2DM患者                           rs761386  CC/CT，TT 与rs3765467和rs761386多态性无关
            瑞典   超重无糖尿病人群           50     艾塞那肽长效制剂 rs10305420 CC/CT，TT 经艾塞那肽长效制剂治疗后，患者体质量减轻与       ＞0.05 [32]
                                                    rs6923761  GG/GA，AA rs10305420、rs6923761和rs1042044多态性无关
                                                    rs1042044  CC/AC，AA
        CNR1  西班牙 二甲双胍+磺酰脲类治疗血糖控制不  86     利拉鲁肽     rs1049353  GG/GA，AA 两组基因型患者的体质量减轻和血糖控制情况相似，但    ＜0.05 [13]
                 佳的肥胖T2DM患者                                     A等位基因与体质量减轻后胰岛素抵抗的改善有关

            目前，尚不明确 GLP-1 降低 T2DM 患者 PI/I 的机               最终导致PI/I增加。因此，SORCS1涉及GLP-1影响PI/I
        制。有研究报道，在T2DM小鼠和离体培养的小鼠B细                          的药动学机制，是GLP-1药物遗传学的候选基因 。
                                                                                                    [5]
        胞中，GLP-1可改善胰岛素原剪切，上调胰岛B细胞激素                        3.2 改善胰岛素抵抗
        原转化酶 PCI/3 的表达，从而提高胰岛素原向成熟胰岛                           De Luis DA 等  [13] 研究发现，CNR1 基因 rs1049353
        素的转化率，降低 PI/I，改善胰岛功能 。Kebede MA                    （1359 G/A）位点多态性与利拉鲁肽改善胰岛素抵抗功
                                          [29]
        等 发现，SORCS1 是胰岛 B 细胞正常胰岛素分泌颗粒                      能有关。该研究表明，肥胖T2DM患者接受利拉鲁肽治
          [18]
        生物合成所必需的，在 SORCS1 基因敲除的小鼠 B 细胞                     疗后，两组基因型的患者（GG型组和GA/AA型组）的基
        中缺乏成熟的胰岛素分泌颗粒，导致胰岛素原积聚和成                           础血糖水平、血红蛋白（HbA1c）水平、BMI、脂肪量、腰围
        熟胰岛素缺失；另外，SORCS1 基因可调控 PCI/3 前体蛋                   和收缩压均有所下降；GG 基因型组患者的总胆固醇和
        白 proPCI/3 的剪切加工，SORCS1 基因敲除可导致成熟                  低密度脂蛋白水平显著下降，而 GA/AA 型患者胰岛素
        PCI/3生成减少，使胰岛素原向成熟胰岛素的转化减少，                        抵抗显著改善（如表1所示）；两组基因型患者的体质量


        中国药房    2020年第31卷第2期                                               China Pharmacy 2020 Vol. 31 No. 2  ·247  ·
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