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不良反应。                                               延长其释放。
        3 红细胞载药递送系统的常见用途                                    3.1.6  免疫抑制剂        环孢菌素 A（CsA）和他克莫司
        3.1 包载小分子药物                                        （FK506）具有免疫抑制活性，能够改善器官移植导致的
        3.1.1  抗肿瘤药物       目前，由于肿瘤的高发性，红细胞                  排斥反应，但其生物利用度较低，且具有较高的毒性。
                                                                       [63]
        载抗肿瘤药物的研究日益广泛。常见的抗肿瘤药物，如                            Biagiotti S 等 将红细胞作为药物递送系统以改变两者
        长春新碱、甲氨蝶呤、紫杉醇和多柔比星，均可见采用红                           的药动学行为，并达到抑制毒性的目的。其通过低渗透
        细胞包载的相关报道          [55-58] 。载肿瘤药物的红细胞可以发            析和等渗重新密封程序将 CsA 和 FK506 加载到红细胞
        挥红细胞的诸多优点。例如Zarrin A等 将载多柔比星                        中。结果表明，由于相应的靶蛋白的靶向作用，上述两
                                          [58]
        的红细胞与传统给药进行比较，发现前者体内药物浓                             种免疫抑制剂可被捕获到红细胞中，并可有效地抑制人
        度-时间曲线下面积（AUC）是传统给药方式的 5 倍；Yu-                      体免疫器官产生的特异性免疫反应。这表明，该红细胞
        an SH 等 比较了载甲氨蝶呤的红细胞（MTK-RBCs）与                     载药系统可作为潜在的免疫抑制剂药物递送系统。
                [56]
        游离甲氨蝶呤的药动学参数，结果显示游离甲氨蝶呤的                            3.2 包载大分子药物
        t1/2为（3.9±0.8）h，而MTK-RBCs的t1/2为（13.5±2.0）h，并            目前红细胞载药系统包载的大分子药物主要有酶、
        且后者的平均滞留时间（MRT）也由（5.7±1.2）延长到                       蛋白质以及核酸等。红细胞载药系统可以解决一些大
        （19.5±5.9）h。这说明，经过红细胞包载的甲氨蝶呤在                       分子药物本身固有的诸如半衰期短、药物毒性、过敏反
                                                                                 [64]
        体内的半衰期较传统给药方式明显延长。                                  应等问题。例如 He H 等 使用膜转位低分子量鱼精蛋
        3.1.2  抗炎药物     对于炎性疾病的治疗，Millán CG等          [59]  白（LMWP）在红细胞中加载 l-天冬酰胺酶，结果发现载
        研究了红细胞载皮质类固醇和抗生素来实现低剂量给                             药红细胞的表面形态与正常红细胞没有差异，可以通过
        药以减少药物的毒副作用。Coker SA 等                [12] 将地塞米     控制给药剂量，有效地延长l-天冬酰胺酶在体内的作用
        松-21-磷酸（地塞米松的非扩散性前药）载入红细胞中，                         时间，其缓释时长可以控制在 10～50 d。除此之外，如
        其在红细胞中可被常驻酶转化为具有可扩散活性的地                             尿激酶、葡萄糖氧化酶和己糖激酶，也被用于红细胞载
        塞米松（DSP），从而实现药物的缓慢释放。该研究表                           药的研究中 。另外，纤溶酶原激活剂（PA）通过抗原-
                                                                      [65]
        明，患者在单次静脉输注载地塞米松红细胞后，35 d 内                         抗体结合或抗生物素蛋白-生物素桥的方式可与红细胞
        可检测到地塞米松的持续释放。                                      形成偶联复合物（RBC-PA）        [66-67] ，有助于延长药物的体内
                               [60]
        3.1.3  镇痛药物      骆璇等 比较了冠状动脉旁路移植                    循环时间，增强生物利用度。
        术患者应用红细胞载吗啡（RBC-M）溶液与 0.01％游离                       3.3  包载诊断剂等其他药物
        吗啡的镇痛效果，分别于患者术前、镇痛前及镇痛开始                                除了药物之外，红细胞还可用于包载核磁共振成像
        后 1、2、3、8、12、24、36、48 h 时对其疼痛、镇静和舒适状                造影剂等诊断性药物，如磁共振成像（MRI）造影剂，超
        态进行评分。结果显示，与游离吗啡组比较，RBC-M组                          顺磁性氧化铁（SPIO）、超小型超顺磁性氧化铁（USPIO）
        患者在镇痛开始后 2 h 内疼痛感降低，镇静效果增强；                         纳米粒等 。有研究利用结合到人红细胞中的金纳米
                                                                    [68]
        RBC-M 溶液的药动学模型为二室模型，半衰期为 15.37                      颗粒（AuNPs）的高X射线吸收特性，用于实现对血流动
        h，清除率为 2.1 mL/（kg·min），稳态表观分布容积为                    态运动情况的观察 。该研究表明，AuNPs具有更好的
                                                                            [69]
        0.088 L/kg，AUC 为 7 911.6 ng·h/mL。这表明，RBC-M          空间分辨率和更强的血流图像对比度。
        与游离吗啡相比更为有效。                                        4 结语
                                      [61]
        3.1.4  抗感染药物       Alanazi FK等 通过胞吞作用将抗                 尽管与传统的载药系统相比，红细胞载药系统存在
        疟药物伯氨喹载入红细胞中，结果表明，在伯氨喹的药                            着诸多优势，但其仍有一些不足之处，其中最关键的问
        物浓度为 8 mg/mL 时具有较高的载药量。与未载药的                        题就是红细胞的存储和来源 。由于红细胞来源于人
                                                                                     [70]
        红细胞相比，该药物浓度下载药红细胞的谷胱甘肽含量                            体，自身就有着个体差异性，很难做到理化性质的统一；
        下降。这使得红细胞膜脂质和蛋白质更易于氧化修饰，                            其次，红细胞载药过程中对红细胞的破坏是另一大问
        从而使得载伯氨喹的红细胞更易被网状内皮器官识别                             题；再次，如何保持红细胞在储存过程中的生物活性也
        而起到靶向作用，同时可使药物的释放时间延长到18 h                          是亟待解决的问题。但是随着相关研究的深入，在不久
        以上。                                                 的将来这些问题都有望解决，红细胞载药体系在临床应
                                          [62]
        3.1.5  心血管系统药物         Harisa GI 等 采用低渗透析           用方面具有很可观的潜力。
        法将普伐他汀载入到红细胞中：将普伐他汀溶于 0.6％                          参考文献
        的 NaCl 溶液，在 10 mg/mL 的药物浓度下孵育 1 h 可以                [ 1 ]  LUCAS A，LAM D，CABRALES P. Doxorubicin-loaded
        达到 34％的包封率；体外溶出实验结果显示，普伐他汀                               red blood cells reduced cardiac toxicity and preserved anti-
        在磷酸盐缓冲液（PBS）中 23 h 后的释放率为 83％。这                          cancer activity[J]. Drug Deliv，2019，26（1）：433-442.
        表明，普伐他汀成功地被包埋在红细胞中，且可以有效                            [ 2 ]  唐华非，李霞，贡联兵.红细胞载药体系研究现状[J].中国


        ·242  ·  China Pharmacy 2020 Vol. 31 No. 2                                   中国药房    2020年第31卷第2期
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