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气释放能力增加至正常值的 270％，并且由于玻尔效应                         LP-BM5）选择性抑制剂的磷酸化核苷类似物分别包载
        的增大，也增加了人体二氧化碳的传输；同时，该研究证                          入人、猫和小鼠的红细胞中，可以直接作用于巨噬细
        明脂质囊泡的掺入并未对红细胞的精细结构有所损                             胞。通过体外和体内分析发现，包封入哺乳动物红细胞
        伤。但是由于脂质体的粒径过大，并且与红细胞膜的相                           中的磷酸化核苷类似物非常稳定，并可有效地被递送到
        容性不好，使得融合率较低，因此该方法的药物包封率                           巨噬细胞中，从而通过逆转录病毒感染的方式保护巨噬
                        [41]
        极低，仅能达到1％ 。                                        细胞  [48-50] 。
        1.7 使用红细胞包载机                                           红细胞除了对网状内皮系统具有靶向性之外，还可
            Magnani M等 开发了一种将非扩散性药物包埋入                     以通过磁化红细胞实现其他部位的靶向性。目前，关于
                       [42]
        红细胞的新方法，即“红细胞包载机”。该方法用50 mL                        此项研究的方向以抗肿瘤药物为主。抗肿瘤药物由于
        的血液样品，于室温条件下，在2 h内可以将不同的生物                         在抑制/杀死肿瘤细胞的同时还可作用于正常细胞从而
        活性化合物包载到红细胞中。该过程需要连续两次使                            引起不良反应，而使用磁化的红细胞载药可以解决这一
        用低渗溶液洗涤红细胞，然后用血滤器浓缩，再通过等                                            [51]
                                                           问题。例如吴江等 通过电穿孔法使用纳米级的 Fe3O4
        渗溶液对红细胞进行重新密封。其载药量可达到30％，                          磁流体用来制备磁化红细胞和磁化载多柔比星红细胞，
        细胞回收率为35％～50％。
                                                           在体外磁场的引导下，磁化载多柔比星红细胞可以准确
        1.8 将药物偶联到红细胞上
                                                           地作用于肿瘤细胞，使用较少的剂量即可起到常规化疗
            目前所有的红细胞载药方法尤其是电穿孔法，都或
                                                           剂量的效果。
        多或少会对红细胞膜的性质造成影响，进而影响红细
                                                           2.2 延长药物在体内的半衰期
        胞-药物复合物的生物相容性、半衰期等。开发无损的
                                                               正常的红细胞半衰期为26 d，将药物包载入红细胞
        药物包载方式，是当前迫切需要解决的问题。基于这种
                                                           内可以显著延长药物在体内的半衰期。霍晶 分别向
                                                                                                   [52]
        想法，研究者开发了将药物偶联到红细胞表面的载药方
                                                           大鼠注射载有甲氨蝶呤的红细胞和游离甲氨蝶呤，药动
                           [43]
        法。Skorokhod OA 等 用戊二醛将柔红霉素偶联到红
                                                           学分析结果显示，游离的甲氨蝶呤在体内的代谢符合三
        细胞上，并在14名白血病患者身上进行初步临床试验，
                                                           室模型，消除半衰期为（3.9±0.8）h，而载甲氨蝶呤的红
        对其药动学特征和耐药性等进行了研究。结果发现，静
                                                           细胞在体内的代谢符合二室模型，消除半衰期为（13.5±
        脉给药后，其药物的峰浓度和消除率低于游离的柔红霉
                                                                        [51]
                                                           2.0）h。吴江等 对长春新碱进行了相似的对比研究，结
        素，且患者耐受性良好；在接受3次载药红细胞输注的9
                                                           果显示，游离长春新碱半衰期为1.53 h，而载长春新碱红
        名患者中，副作用发生的频率低于使用游离柔红霉素治
                                                           细胞在体内半衰期为4.1 h，为前者的2.68倍。
        疗的患者。Muzykantov VR等 将链激酶偶联到红细胞
                                  [44]
        上，连接效率可达90％，平均每个红细胞上可附着约5×                         2.3  增强药物在体内的稳定性，降低免疫系统对药物的
                                                           免疫活性
        10 个链激酶分子；该复合物能够溶解血管内的纤维蛋
          5
                                                               由于药物被包载入红细胞内后，在来自人体内源性
        白凝块，以用来预防血管手术时血栓的形成。Müller M
                                                           的红细胞内形成了一个相对隔离的空间，从而保护药物
        等 将巯基化的低分子量肝素通过一种偶联试剂连接
          [45]
        到红细胞上，该复合物也有着长期抗凝和预防血栓的潜                           不受体内内源性物质干扰，提高了药物在体内的稳定
        能。Brenner JS 等  [46] 则开发了“红细胞搭便车”（Red              性。而一些外源性的大分子药物，如蛋白质、酶等，直接
                                                                                                   [53]
        blood cell-hitchhiking）技术，将药物制备成纳米颗粒，再             进入体内大多会引起免疫反应。Bernhardt I等 使用红
        将纳米颗粒吸附到红细胞上，然后通过静脉注射或者动                           细胞来运输 l-天冬酰胺酶，对单剂量 l-天冬酰胺酶包载
        脉血管插管的方式，将载药红细胞输注给患者，可实现                           于红细胞后的释药特征进行了评价。结果显示，药物的
        多个器官的靶向功能。                                         半衰期明显延长：当注射剂量为30 IU/kg时，l-天冬酰胺
        2 红细胞作为药物载体的优点                                     酶在 10 d 内可被清除；而如果注射剂量提高到 150～
            由于红细胞自身的一些性质，其载药后可发挥诸多                         200 IU/kg时，其作用可延长至50 d。该研究未测得有害
        功能，包括增强药物的靶向性，延长药物在体内的半衰                           的免疫反应发生，这也证明了红细胞载l-天冬酰胺酶可
        期，同时还能减少药物的不良反应等。                                  以有效降低免疫系统对药物的免疫活性。
        2.1 实现药物靶向性递送                                      2.4 提高药物的生物相容性，减小不良反应
            当红细胞膜表面的性质发生变化，在体内经过脾、                             红细胞作为人体内源性物质，不存在生物不相容的
        肝、肺等器官时可以被网状内皮系统识别和吞噬，因此                           问题，并且在体内降解后也不会产生有害物质。一些较
        红细胞可以作为人体内源性的网状内皮系统天然靶向                            为敏感的人群静脉注射纳米制剂类药物时会引起心肺
        载体 。最早关于红细胞网状内皮系统靶向性的报道                            方面的不良反应，而 Wibroe PP 等 将聚苯乙烯材料的
            [47]
                                                                                         [54]
        是在20世纪80年代末，由Suyama K和Tanemura A等人                 纳米制剂黏附于红细胞表面后，有效地避免了巨噬细胞
        将 人 、猫 和 鼠 类 的 免 疫 缺 陷 病 毒（即 HIV-1、FIV、            对纳米制剂的识别，从而减小了药物对患者心肺功能的


        中国药房    2020年第31卷第2期                                               China Pharmacy 2020 Vol. 31 No. 2  ·241  ·
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