Page 55 - 202001

Gefitinib raw medicine，single and multiple administration of Gefitinib emulsion can effectively prolong the peak time，the results
of this study can provide reference for new delivery system study of Gefitinib.
KEYWORDS Gefitinib；Emulsion；Single；Multiple；HPLC；Pharmacokinetics；Rats

近年来，肿瘤靶向治疗技术发展迅速，表皮生长因 用大豆油；水为自制超纯水。
子受体酪氨酸激酶抑制剂（Epidermal growth factor re- 1.3 动物
ceptor-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）是目前广 清洁级 SD 大鼠，体质量（200±20）g，♀♂各半，实
泛使用的小分子靶向抗癌药物。作为第一个获准上市 验动物购于中南大学实验动物学部，动物生产许可证编
的EGFR-TKIs，吉非替尼主要用于治疗不适于化疗或既 号：SCXK（湘）2016-0003。
往接受过化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 2 方法与结果
（Non-small cell lung cancer，NSCLC） 。EGFR-TKIs的 2.1 吉非替尼乳剂的制备
[1-3]
常见不良反应为痤疮样皮疹和胃肠道副作用，腹泻、恶 取 0.045 g 吉非替尼原料药于 3 mL 纯水中，用盐酸
心、呕吐及消瘦为其胃肠道副作用的主要症状，其中腹 （6 mol/L）调节pH至药物完全溶解，加入0.045 g聚山梨
泻的发生率较高 [4-6] 。文献报道，无论是一线联合治疗还 酯80，搅拌至澄清，作为水相备用。另取0.643 g油酸山
是二线单药治疗，服用 250 mg 吉非替尼片后，27％～ 梨坦溶于6 mL大豆油中，作为油相。将两相混合，室温
58.2％的患者均会出现胃肠道不良反应，其中 2.5％～ 下9 400 r/min高速剪切2 min得到质量浓度为5 mg/mL，
9.9％的患者出现严重不良反应 [7-8] 。目前，EGFR-TKIs 平均粒径为1.04 μm的W/O型吉非替尼乳剂。
的主要剂型为片剂，常见于该类药物的胃肠道副作用很 2.2 吉非替尼血药浓度的测定
可能是由于口服给药后，局部高浓度药物直接作用于小 2.2.1 色谱条件
肠上皮细胞，导致胃肠道黏膜通透性改变引起的 。 色谱柱：Agilent C18 （150 mm×4.6 mm，5 μm）；流动
[9]
乳剂属于微粒分散体系中的粗分散体系，20世纪90 相：甲醇-10 mmoL/L 乙酸铵水溶液（70 ∶ 30，V/V）；流速：
年代以来，逐渐引起人们的重视，被认为是一种理想的 1 mL/min；柱温：25 ℃；进样量：20 μL；检测波长：330
新型药物载体 。乳剂成本低廉、制备工艺相对简单、 nm。
[10]
便于广泛推广使用。乳剂作为药物转运系统，可将药物 2.2.2 溶液的制备
包于内相，防止局部高浓度的药物直接与小肠上皮细胞 （1）吉非替尼对照品溶液：精密称取10 mg吉非替尼
作用，改变胃肠道黏膜的通透性，在减少药物的刺激性 对照品于10 mL量瓶中，甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，
与毒副作用的同时，提高药物生物利用度，具有靶向性 即得质量浓度为 1 mg/mL 的吉非替尼对照品溶液，于
和缓释作用 [11-14] 。本课题组先制备吉非替尼乳剂，然后 4 ℃冰箱保存。
研究其单次与多次给药后，吉非替尼在大鼠体内的药动 （2）盐酸厄洛替尼对照品溶液：精密称取10 mg盐酸
学特征，以期为吉非替尼新型给药系统的研究提供一定 厄洛替尼对照品于10 mL量瓶中，甲醇溶解并稀释至刻
的实验基础。 度，摇匀，即得质量浓度为 1 mg/mL 的盐酸厄洛替尼对
1 材料 照品溶液，于4 ℃冰箱保存，临用前稀释至10 μg/mL。
1.1 仪器 2.2.3 血浆样品的处理方法 取血浆样品180 μL于1.5
AB135-S 十万分之一天平（瑞士 Mettler Toledo 公 mL EP 管中，加入 20 μL 10 μg/mL 的内标盐酸厄洛替尼
司）；BS224s万分之一天平（德国赛多利斯公司）；T25数 对照品溶液，涡旋 30 s，再加入甲醇 600 μL，涡旋振荡 3
显型分散机（德国 IKA 公司）；BA210 生物显微镜（北京 min，12 000 r/min 离心 10 min，取上清液 700 μL，氮气吹
中仪光科科技发展有限公司）；1200高效液相色谱仪（配 干，再用 100 μL 流动相复溶，涡旋振荡 5 min，12 000
有脱气机、自动进样器、液相色谱泵、柱温箱及紫外检测 r/min 离心 10 min，取适量上清液，按“2.2.1”项下色谱条
器），由 Chemstation 化学工作站系统控制（美国 Agilent 件进样分析。
公司）。 2.2.4 方法学考察
1.2 药品与试剂 （1）专属性试验。取大鼠空白血浆（不加内标）、空
吉非替尼原料药（南京安格医药化工有限公司，批 白血浆+吉非替尼（质量浓度为0.039 06 μg/mL）、大鼠灌
号：140401，纯度：99.8％）；吉非替尼对照品（珠海远城医 胃给药 4 h 后的血浆样品，分别按“2.2.3”项下方法处理
药有限公司，批号：140308，纯度：99.9％）；盐酸厄洛替尼 后，再按“2.2.1”项下色谱条件进样分析，记录色谱图。
对照品（内标，江苏先声药物研究有限公司，批号： 结果，内标和吉非替尼的保留时间分别为5.2、10.0 min，
140505，纯度：99.9％）；甲醇为色谱级，聚山梨酯 80、油 两峰互不干扰，峰形良好，且血浆中内源性物质不干扰
酸山梨坦、盐酸和乙酸铵均为分析纯；大豆油为市售食 内标和吉非替尼的测定。高效液相色谱图见图1。

中国药房 2020年第31卷第1期 China Pharmacy 2020 Vol. 31 No. 1 ·49 ·