Page 96 - 2019年10月第30卷第19期

表 5 ABCB1 CGC 单倍型患者与他克莫司相关肝功能 3个位点 。因此，本研究纳入了以上3个位点进行着重
[8]
异常发生风险的χ 检验结果 分析，结果虽未能证实ABCB1基因多态性与他克莫司相
2
2
Tab 5 χ test of the risk of tacrolimus-related abnor- 关的其他不良反应存在显著相关，但证实了其与他克莫
mal liver function in patients with ABCB1 CGC 司相关肝功能异常之间的相关性，这是此前的研究鲜有
haplotype 报道的。因为他克莫司以往被认为很少导致肝损害，甚

[9]
ABCB1 CGC单倍型 例数 他克莫司相关肝功能异常发生率，％（例数） P 至部分研究表明其具有一定的护肝作用 。但由于他克
携带者 74 35.1（26） 0.002 莫司主要通过 CYP3A 酶代谢，再则肾移植患者合并用
非携带者 96 14.6（14）
药多而复杂，当他克莫司与其他肝毒性药物合用时很可
表 6 ABCB1 CGC 单倍型患者与他克莫司相关肝功能
能加重其肝毒性，因此发生他克莫司相关肝功能异常的
异常发生风险的Logistic回归分析结果
肾移植患者在临床中并不少见。分布于人体肝中的药
Tab 6 Logistic regression analysis of the risk of ABCB1
物转运体 P-gp 可剂量依赖性地将各种药物或毒素由细
CGC haplotype and tacrolimus-related abnor-
胞膜内转运至细胞膜外，是肝解毒功能的关键因素之
mal liver function
一。多数研究认为 ABCB1 C1236T（rs1128503） [7，10-11] 、
肝功能异常例 肝功能正常例
ABCB1 CGC单倍型 P OR（95％CI） [7，12-14] 及 ABCB1 C3435T
数（占比，％） 数（占比，％） ABCB1 G2677T/A（rs2032582）
携带者 26（35.1） 48（64.9） 0.002 3.173（1.512，6.656） （rs1045642） [15-17] 突变将降低其表达产物P-gp的活性，从
非携带者 14（14.6） 82（85.4） 1.000（参照）
而提高他克莫司的血药浓度。ABCB1 TTT 单倍型携带
3 讨论
者与 CGC 单倍型携带者患者相比，P-gp 活性降低约
本研究在170例肾移植患者中开展了回顾性分析后
80％～100％ 。而 P-gp 能够阻止潜在毒素吸收，促进
[18]
发现，ABCB1基因多态性与肾移植患者围手术期服用他
[19]
其排泄，因此其活性的降低往往导致药物毒性增加 ，
克莫司相关的消化道反应、肺部感染、肾功能异常、血糖
但本研究得出的结论却恰恰相反，P-gp 活性更高的 AB-
升高、血脂升高以及白细胞减少均无显著相关。而在围
CB1 CGC 单倍型携带者却表现出了更高的他克莫司相
手术期发生的他克莫司相关肝功能异常方面，ABCB1
关肝功能异常发生风险。并且也有多名学者在非核苷
C1236T（rs1128503）及 ABCB1 C3435T（rs1045642）野生
类逆转录酶抑制剂奈韦拉平中也发现了极为类似的现
纯合（CC）型患者的发生风险均显著高于突变（CT、TT）
象 [20-22] ，他 们 的 研 究 均 表 明 P-gp 活 性 更 高 的 ABCB1
型患者（P＜0.05），ABCB1 G2677T/A（rs2032582）野生纯
C3435T（rs1045642）野生（CC）型的患者应用奈韦拉平
合（GG）型患者的发生风险同样高于突变（GA+GT、AA+
后出现肝毒性的风险更高。
AT+TT）型患者，其差异虽无统计学意义（P＝0.069），但
综上所述，携带ABCB1 CGC单倍型的肾移植患者，
结合其他两个位点的情况，仍可认为ABCB1基因多态性
围手术期服用他克莫司出现肝功能异常的可能性较
与他克莫司相关的肝功能异常存在显著的相关性。此
大。但本研究为回顾性研究，且部分基因型患者样本量
后的 Logistic 回归分析则进一步证实，ABCB1 C1236T
有限，ABCB1基因多态性与肾移植患者围手术期服用他
（rs1128503）、ABCB1 G2677T/A（rs2032582）及 ABCB1
克莫司相关不良反应的关系还需在样本量更大的前瞻
C3435T（rs1045642）野生纯合型均为肾移植患者围手术
性随机对照研究中进一步证明，其具体机制也有待进一
期发生他克莫司相关肝功能异常的危险因子。考虑到
步明确。
本研究发现的风险因子皆为野生型等位基因，且 AB-
参考文献
CB1 C1236T（rs1128503）、ABCB1 G2677T/A（rs2032582）
[ 1 ] 蔡宜朋，陈泉金，谢培华，等.影响他克莫司血药浓度的基
及 ABCB1 C3435T（rs1045642）3 个位点间存在一定的
因多态性的研究进展[J].中国药房，2016，27（26）：3741-
LD 现象，因此笔者将 3 个位点进行连锁，分析找出了主
3744.
要单倍型为 ABCB1 CGC 单倍型，再根据患者是否携带
[ 2 ] ROCCO CV，CALVIN JM，SHIRLEY C，et al. Associa-
ABCB1 CGC 单倍型进行分组后发现，ABCB1 CGC 单倍
tion of extrarenal adverse effects of posttransplant immu-
型同样为他克莫司相关肝功能异常的危险因子，进一步 nosuppression with sex and ABCB1 haplotypes[J]. Medi-
验证了上述发现。 cine（Baltimore），2015.DOI：10.1097/MD.00000000000-
ABCB1 C1236T（rs1128503）、ABCB1 G2677T/A 01315.
（rs2032582）以及 ABCB1 C3435T（rs1045642）基因多态 [ 3 ] SÁNCHEZ-LÁZARO I，HERRERO MJ，JORDÁN-DE
性是ABCB1已被发现的70个位点中被研究最为广泛的 LUNA C，et al. Association of SNPs with the efficacy and

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