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已有研究，本团队发现异鼠李素、槲皮素、黄芩苷在治疗                           增殖，从而发挥预防乳腺增生或防止其恶化的作用。
        乳腺疾病中具有重要作用。例如，文月玲等 研究发                             3.3 关键通路的相关机制
                                                [20]
        现，黄芩苷可减轻由脂多糖诱发的家兔乳腺炎的进展，                                综合既往研究结果，本团队认为“柴胡-白术”药对
        降低家兔血清中的乳酸脱氢酶、碱性磷酸酶、髓过氧化                            治疗乳腺增生的作用可能通过雌激素通路、PI3K/AKT、
        物酶和β-N-乙酰氨基葡萄糖苷酶的活性，减少血清中                           RAS、BMP、MAPK等信号通路来实现。现代医学认为，
        IL-1、IL-6 和 TNF-α的表达，同时能减轻炎性发热，从而                   乳腺增生的发生与内分泌环境的紊乱有很大关系。目
                                       [21]
        发挥保护乳腺组织的作用。胡珊等 研究发现，异鼠李                            前研究发现，雌激素受体信号传导对乳腺的生长、发育
        素可通过抑制PI3K/AKT通路和膜受体酪氨酸蛋白激酶                         及细胞凋亡等一系列生理活动有调控效应，雌激素受体
        信号通路的活性来发挥抑制乳腺癌细胞增殖的作用，同                            信号通路失调可促进乳腺细胞过度增殖或抑制乳腺细
                                                                                      [27]
        时可以通过下调抑凋亡因子 Bcl-2 的表达、上调促凋亡                        胞凋亡，从而导致乳腺增生 。PI3K/AKT/mTOR 为
        因子Bax的表达来减少乳腺的过度增生，达到抗乳腺癌                           PI3K/AKT通路下游众多通路中的一条，研究发现，该通
                         [22]
        的目的。Seo HS等 通过研究认为，高浓度的槲皮素作                         路被激活后，被激活的 AKT 会直接磷酸化 mTOR，发挥
        为一种植物激素，主要可通过上调胱天蛋白酶 8（Cas-                         抗凋亡效应，从而促进乳腺细胞增殖 。有研究证实，
                                                                                            [28]
        pase-8）、Caspase-3 蛋白的水平，诱导多聚核糖聚合酶的                  RAS 基因传递细胞生长分化信号，催化活性区的突变，
        裂解，促进外源性凋亡的发生，从而抑制乳腺癌的发生                            导致RAS蛋白不依赖于表皮生长因子受体/酪氨酸激酶
        发展。                                                 型细胞表面受体（EGFR/HER）激化，促成细胞的恶性转
                                                                        [30]
                                                              [29]
            基于此，本团队认为“柴胡-白术”药对治疗乳腺增                         化 。孙丽等 研究发现，BMP2和BMP4的表达上调会
        生主要是通过减轻炎症反应、减缓临床症状，同时抑制                            促进乳腺干细胞的增殖和分化，从而导致乳腺导管数量
        乳腺细胞的过度增生、减缓病情进展，甚至通过促进细                            增加、分支增多，继而致使乳腺上皮增生。MAPK 信号
        胞凋亡来发挥逆转性的治疗作用。                                     通路包括 ERK1/2、JNK、p38 MAPK 等 3 条通路，其主要
        3.2  核心靶标的治疗意义                                      功能是将细胞外信号传导至细胞内，多项研究证实，
            本研究结果显示，“柴胡-白术”药对可能主要通过                         MAPK 信号通路在乳腺细胞增殖、分化、凋亡及转移中
        作用于 PRKCE、PRKCA、AKT1、PIK3CA、HRas 等 5 个              有重要的调节作用，影响着乳腺增生等多种乳腺疾病的
        靶标来发挥治疗乳腺增生的作用。相关研究结果表明，                            发生  [31-32] 。
        下调 PRKCE 活性可使乳腺细胞的易感性增强，如增强                             基于此，本团队考虑“柴胡-白术”药对是通过雌激
        内源性或外源性凋亡信号对乳腺细胞凋亡的调控以及                             素通路维持雌激素受体的稳定性，使雌激素发挥正常的
        增强其对电离辐射和细胞毒性药物的敏感性，这与乳腺                            生理功能，维持乳腺的正常生长、发育及凋亡；同时其能
        增生密切相关 。PRKCA 和 PIK3CA 表达的抑制可减                      阻断PI3K/AKT/mTOR通路，抑制抗凋亡信号的传导，促
                     [23]
        缓体内乳腺细胞的异常增长，而 PIK3CA 过表达亦可损                        进乳腺细胞的凋亡，发挥抑制乳腺增生的作用。对于
        害乳腺细胞DNA，增强乳腺细胞的易感性，促进乳腺细                           RAS信号通路在乳腺增生中的治疗作用，本课题组推断
                                       [24]
        胞凋亡，达到抑制乳腺增生的效果 。AKT1 可产生刺                          其主要是减少了乳腺细胞的恶性转化及增生，从而起到
        激细胞增殖或降低雌激素受体依赖性的作用，影响雌激                            预防乳腺增生及恶化的作用。此外，“柴胡-白术”药对
        素受体磷酸化，从而造成内分泌环境紊乱，导致乳腺增                            还可通过阻断 BMP 信号通路，抑制 BMP 相关蛋白的表
          [25]
        生 。HRas 基因的突变会导致乳腺上皮细胞的异常生                          达，减少乳腺干细胞的增殖与分化；该药对还可通过调
        长，提高乳腺增生的发生率，是乳腺增生的危险因素 。                           控MAPK通路，阻止细胞外的增殖信号传导至乳腺细胞
                                                     [26]
        上述靶标均与乳腺增生的发病机制密切相关，提示“柴                            内，发挥抑制乳腺细胞增殖的作用，同时促进凋亡信号
        胡-白术”药对可能通过调节相关靶点，起到治疗乳腺增                           的传导，增加乳腺细胞的凋亡，从而起到治疗乳腺增生
        生的作用。                                               的效果。
            基于此，本团队认为“柴胡-白术”药对可通过抑制                         4 结语
        PRKCE、PRKCA、PIK3CA的表达，增强乳腺细胞的易感                         本研究结果表明，“柴胡-白术”药对治疗乳腺增生
        性，促进乳腺细胞的凋亡；同时，可增强其他抗肿瘤药物                           的过程涉及了多个活性成分、作用靶标及生物过程，其
        对乳腺细胞的杀伤作用，从而达到抑制乳腺增生的治疗                            作用机制复杂多样，并非只由单个成分、单个靶标或单
        效果。其次，该药对可通过抑制 AKT1 的表达，减少雌                         个通路发挥作用，这与中药治疗疾病的特点相吻合。分
        激素受体磷酸化的发生，调节机体内分泌紊乱的情况，                            子对接结果亦验证了本研究结果的可靠性，本文所得结
        达到减缓乳腺增生进展的目的。此外，该药对还可能通                            论能与现有实证研究结果相符。但本研究结果只是一
        过降低 HRas 基因的突变率，抑制乳腺上皮细胞的异常                         种分子机制上的预测探讨，该药对治疗乳腺增生的具体


        ·2530  ·  China Pharmacy 2019 Vol. 30 No. 18                                中国药房    2019年第30卷第18期
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