Page 136 - 2019年9月第30卷第18期

的西妥昔单抗（西妥昔单抗是一种嵌合型免疫球蛋白 究表明，microRNA-320a 能直接靶向至结肠癌细胞中过
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G1单克隆抗体，可靶向至 EGFR 细胞外结构域，并可高 表达的β-连环蛋白，从而抑制结肠癌细胞的无限增殖 。
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亲和力结合EGFR，竞争性抑制EGFR与配体结合，抑制 Nie J 等 研究发现，microRNA-365 可通过靶向 G1/S 特
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EGFR活化 ）连接在纳米粒上，结果显示，MFSN能够被 异性周期蛋白D1 （Cyclin D1 ）和Bcl-2抑制结肠癌细胞的
多种细胞摄取，且有效地靶向至肿瘤细胞，可通过成像示 生长并促进其凋亡。
踪和定量检测来反映EGFR阳性肿瘤细胞的生长状况。 2 不同类型结肠癌的靶向特征
1.7 多肽 为了能够更加精准地对结肠癌进行靶向，可以运用
多肽是α-氨基酸以肽键连接在一起而形成的化合 逆转录定量聚合酶链反应（qRT-PCR）或者免疫组化法
物，是蛋白质水解的中间产物，一般由10～100个氨基酸 （IHC）分析候选的生物标志物，将结肠癌肿瘤分类。目
[6]
分子脱水缩合而成。目前已发现多种多肽结合可导致 前已有研究把不同的结肠癌患者分为6型 （表1），在研
细胞周期阻滞或诱导细胞凋亡。多肽可靶向至肿瘤细 究结肠癌靶向药物时可根据结肠癌的不同分型选择其
胞的特定靶点，因此常被设计作为靶分子以抑制肿瘤细 靶点及靶分子进行研发（表2），从而进行分类靶向，以提
胞的增殖 。现已有专利研制出靶向至结肠癌细胞过 高靶向的准确性。
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表达 MUC2 的多肽，可特异性地与 MUC2 进行结合，从 表1 结肠癌分型及其标志物
而诱导细胞凋亡 。 结肠癌分型 用于qRT-PCR测定的生物标志物 用于IHC测定的生物标志物
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杯状型 MUC2 ，三叶因子3（TFF3） MUC2 ，TFF3 +
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1.8 microRNA
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肠上皮细胞型 MUC2 ，TFF3 － MUC2 ，TFF3 －
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microRNA是一类非编码RNA内源性小分子，其能 干细胞型 分泌性卷曲相关蛋白2（SFRP2） E-盒结合锌指蛋白1（ZEB1）
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够通过结合靶向至mRNA的30个非翻译区中的互补序 炎症型 视黄酸受体3（RARRES3） RARRES3待测
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过渡扩增型（CS-TA） 囊性纤维跨膜传导调节因子（CFTR），细丝蛋白 CFTR ，FTFF3 待测
列来沉默蛋白质编码基因，从而抑制细胞生长 [35-36] 。能 A（FLNA ）
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－
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够靶向至结肠癌细胞的 microRNA 有很多。例如，有研 过渡扩增型（CR-TA） CFTR ，FLNA + CFTR ，FTFF3 待测
表2 不同类型结肠癌的靶向特征
结肠癌 作用受体（靶点） 用途 靶分子类别 靶分子 载体类型 体外研究细胞系 结肠癌动物模型 文献
杯状型 MUC2 基因治疗 多肽 [34]
TFF3 基因治疗 microRNA microRNA -7-5p LS144T [40]
肠上皮细胞型 MUC2 基因治疗 多肽 [34]
干细胞型 Wnt通路 基因治疗 单克隆抗体 OMP-18R5 [47]
CD44 靶向药物（5-FU） HA 二氧化硅纳米粒 COLO205 小鼠皮下注射COLO205 [11]
CD44 靶向药物（紫杉醇） HA 纳米胶束 CT26、HT29、LOVO BALb/c雄鼠腹腔注射CT26 [10]
炎症型 CXCR4 基因治疗 microRNA microRNA -126 SW480、SW620 [49]
MUC1 成像示踪 核酸适配体 5TR1 氧化铁纳米粒 C26 BALb小鼠皮下注射C26 [5]
CS-TA EGFR 成像示踪 单克隆抗体 西妥昔 氧化铁纳米粒 HCT116、HT29、SW620 [31]
EGFR 基因治疗 Affibody分子 ZEGFR：1907 HCT116、HT29 [28]
其他靶分子 HAase 靶向药物（盐酸多柔比星） HA 二氧化硅纳米粒 C26、HT29 BALb/c小鼠皮下注射C26 [12]
EPCAM 靶向药物（阿霉素） 核酸适配体 二氧化硅纳米粒 HCT116、HT29 [21]
FR 靶向药物（IL-12） FA 脂质体 CT26 BALb/c雌鼠腹腔注射CT26 [15]
EPCAM 靶向药物（二氢卟吩e6） 单抗 17.1A 光敏免疫偶联物 HT29 [29]
CC531 靶向药物（氟尿脱氧核苷） 单抗 CC52 脂质体 CC531 [30]
N-乙酰葡糖胺 靶向药物（紫杉醇） 小麦胚芽凝集素 PLGA纳米粒 Caco-2、HT29、 [17]
β-连环蛋白 基因治疗 microRNA microRNA-320a SW480、HCT116 [39]
Cyclin D1和Bcl-2 基因治疗 microRNA microRNA-365 HT29、LOVO、SW480、SW620 BALb/c雌性裸鼠皮下注射HT29 [40]
2.1 杯状型与肠上皮细胞型 在肠黏膜的创面修复和愈合中起着重要的作用，已有研
杯状型结肠癌患者无病生存期长，临床化疗一般优 究证实 microRNA-7-5p 能够靶向至 TFF3 并调节结肠癌
先使用伊立替康等药物。在基础研究中可使用HT29和 细胞的增殖 。但目前还没有专门靶向至 MUC2 和
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LS1747等细胞系模拟杯状型结肠癌模型，这种类型具有 TFF3的制剂形式，可考虑利用多肽或microRNA-7-5p与
杯状特异性 MUC2 和 TFF3 mRNA 高表达的特点 。 伊立替康等结合制备成口服吸收的纳米粒，以靶向至杯
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MUC2 和 TFF3 主要存在于肠上皮的黏液层，并与杯状 状型结肠癌组织。
细胞一起分布于大肠和小肠 。MUC2是一种糖基化黏 而肠上皮细胞型结肠癌特点为 MUC2 特异性基因
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蛋白，由串连而不规则的重复序列组成，富含作为寡糖 的高表达，较少表达TFF3。因此，肠上皮细胞型结肠癌
链潜在附着位点的丝氨酸和苏氨酸。目前已有专利研 患者应服用针对MUC2基因高表达制备的靶向药物，从
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发出靶向MUC2蛋白的多肽 。TFF3是一种三叶因子， 而使药物精准靶向至MUC2，减小对正常组织的伤害。
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