Page 50 - 2019年9月第30卷第17期
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CUR 的水溶性极低，溶解度仅为 0.96 μg/mL，且口服生                   1.3 动物
        物利用度极差 。                                               SPF 级 SD 大鼠，♂，体质量约（220±20）g，购自南
                    [9]
            共无定型是固体分散体的一种特殊形式，作为一种                         京市江宁区青龙山动物繁殖场，动物生产许可证号为
        新型的药物递送系统，是由药物与低分子量载体或者药                           SCXK（苏）2017-0001。
        物与药物两个小分子物质组成的二元无定型系统                      [10-12] 。  2 方法与结果
        共无定型不仅可以解决难溶性药物的溶解度问题，还为                           2.1 Co-amorphous CUR-TRY的制备及表征分析
        药物的联合应用提供了新的思路。据报道，组成共无定                           2.1.1 Co-amorphous CUR-TRY 的制备       取适量 CUR
        型的两组分的物质的量之比多为1∶1、1∶2、2∶1，其中1∶1                    原料药和 TRY（物质的量之比为 1 ∶ 1）进行物理混合，得
        最为常用，且在此比例下两组分混溶性良好，可达到分                           CUR-TRY 物理混合物；再取 2 g CUR-TRY 物理混合物
        子水平的均匀混合，相互作用更强，有助于提高共无定型                          置于250 mL的球磨罐中，分别依次加入直径为8 mm的
        的稳定性    [13-15] 。共无定型常用的制备方法有球磨法、淬火                玛瑙球15个、直径为6 mm的玛瑙球25个、直径为4 mm
        冷却法、溶剂法等       [16-18] ，将药物晶体转变成无定型状态，             的 玛 瑙 球 50 个 进 行 球 磨 ，即 得 Co-amorphous CUR-
        能增加难溶性药物的溶解度和溶出表现；另外，共无定                           TRY。为了防止样品升温，每研磨 30 min 后，将球磨罐
                                                     [19]
        型制剂可以产生超饱和行为，增强药物的胃肠道吸收 。                          置于冰浴中冷却10 min，球磨总时间为240 min，然后置
        在超饱和体系中，溶液中的药物浓度高于其平衡溶解度，                          于干燥器中保存，备用。另称取2 g CUR原料药，同上述
                                                   [20]
        使得在溶液状态下有更多的游离药物可供机体吸收 。                           方法制备球磨CUR。
            色氨酸（TRY）是重要的营养剂，有助于动物体内血                       2.1.2 Co-amorphous CUR-TRY的表征分析         ①差示扫
        浆蛋白的更新，促使核黄素发挥作用，还有助于促进烟
                                                           描量热分析。分别取 CUR 原料药、TRY 原料药、球磨
        酸及血红素的合成等，常用于共无定型的制备 。因
                                                  [21]
                                                           CUR、CUR-TRY 物理混合物、Co-amorphous CUR-TRY
        此，本研究选择 TRY 为配体，将 CUR 与 TRY 按 1 ∶ 1（物
                                                           适量（约 5～10 mg）置于铝坩埚中，按测试条件（氮气流
        质的量之比）结合制成 CUR-TRY 共无定型（Co-amor-
                                                           速为 50 mL/min；升温速率为 10 ℃/min；升温范围为
        phous CUR-TRY），并采用差示扫描量热分析法和粉末
                                                           25～350 ℃）进行差示扫描量热分析。差示扫描量热分
        X射线衍射法对制备的Co-amorphous CUR-TRY进行表
                                                           析图见图1。
        征及体外溶出评价，以期稳定CUR的无定型状态，增强
        CUR的溶出表现，达到提高CUR生物利用度的目的。                                                            a. CUR原料药
        1 材料                                                                                 b. TRY原料药
                                                                                             c. 球磨CUR
        1.1  仪器                                                 W/g                          d. CUR-TRY物理混合物
            2695高效液相色谱仪、TQD超高效液相色谱三重四                           热流率，                         e. Co-amorphous CUR-TRY
        级杆质谱联用仪系统（美国 Waters 公司）；CPA 225D 电
        子分析天平（南京以马内利仪器设备有限公司）；XP/XS
        微量分析天平（瑞士 Mettler Toledo 公司）；CL21 R 高速                    50  100  150  200  250  300  350
        离心机（美国Thermo Fisher公司）；D/max 2500粉末X射                                温度，℃
                                                                        图1 差示扫描量热分析图
        线衍射仪（日本 Rigaku 公司）；200F3 差示扫描量热仪
                                                                  Fig 1  Differential scanning calorimetry
       （德国Netzsch公司）；pHS-25酸度计（上海雷磁仪表厂）；
        ZRS-8GD智能溶出试验仪（天津市天大天发科技有限公                            由图 1 可知，CUR 原料药的熔点峰在 181.9 ℃处，
        司）；MX-S1100 涡旋混合仪（美国赛洛捷克公司）；Cen-                   TRY原料药的熔点峰在290.3 ℃处；球磨CUR的熔点峰
        trivap离心浓缩仪（美国Labconco公司）。                         仍然存在，表明通过球磨法无法得到无定型 CUR；
        1.2 药品与试剂                                          CUR-TRY 物 理 混 合 物 中 存 在 CUR 的 熔 点 峰 ，且 在
            CUR 原料药（批号：R08S8S43416，纯度：98％）、                239.9～254.7 ℃存在吸热峰，表明 CUR-TRY 物理混合
        TRY 原料药（批号：J23M6R3，纯度：99％）、维拉帕米                    物可能发生低共熔现象；在Co-amorphous CUR-TRY中，
       （VER，内标，批号：Y05J6C2，纯度：98％）均购自上海源                    出现单一的玻璃化转变温度（71.5 ℃处），且在 122.4 ℃
        叶科技有限公司；CUR 对照品（中国食品药品检定研究                         处出现明显的放热峰，表明 Co-amorphous CUR-TRY 发
        院，批号：110823-201405，纯度：98.9％）；聚山梨酯80、盐              生重结晶，同时CUR出现微弱的吸热峰，TRY的熔点峰
        酸、乙酸乙酯、氢氧化钠、磷酸二氢钾均为分析纯；乙腈                          消失，因此，初步判断CUR和TRY以无定型形式存在。
        为色谱纯；水为超纯水。                                            ②粉末 X 射线衍射。分别取 CUR 原料药、TRY 原


        中国药房    2019年第30卷第17期                                             China Pharmacy 2019 Vol. 30 No. 17  ·2349  ·
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