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的镇痛理念 。同时，该研究还发现，在体外，较低剂量                           4 乳腺癌
                   [13]
        （100 nmol）的普鲁卡因可抑制非小细胞肺癌（NSCLC）                         在人乳腺癌MCF-7细胞的试验中，普鲁卡因作为一
        细胞株A549和NCI-H1975的增殖；在动物体内，通过普                      种DNA去甲基化剂，可经高效毛细管电泳或总DNA酶
        鲁卡因治疗后，细胞增殖标志物增殖细胞核抗原（PC-                           消化等使 5-甲基胞嘧啶 DNA 含量降低 40％；同时研究
        NA）也有所下调。此外，低剂量普鲁卡因可选择性抑制                           显示，其对人乳腺癌细胞具有生长抑制作用，其对乳腺
        A549 细胞中 NSCLC 关键靶细胞表皮生长因子受体                        癌细胞 DNA 甲基化的抑制作用，是通过 CpG 岛的高甲
        （EGFR）mRNA 的表达，但在另一细胞系 NCI-H1975 中                  基化，导致DNA的低甲基化、去甲基化和抑癌基因的活
                                                                    [5]
        未见此作用效果，表明普鲁卡因在不同细胞类型中可能                            化发挥的 。这种效应可能是普鲁卡因与富含CpG岛的
                                 [14]
        存在特异性的信号转导作用 。同时有研究发现，Wnt                           DNA的强结合有关，也可能是通过其自身介导完成的。
        信号通路抑制因子 1（WIF-1）启动子异常甲基化是人类                        同时，该研究还发现，普鲁卡因抑制乳腺癌细胞的生长
                                                                                       [5]
        癌症表观遗传沉默的基本机制之一，而普鲁卡因能够激                            与去甲基化事件可能同时发生 ，这将为普鲁卡因及其
                                               [15]
        活肺癌细胞中的WIF-1，并下调Wnt信号通路 ，这进一                        衍生物在基于表观遗传学的癌症治疗应用方面提供理
        步表明普鲁卡因可能具有预防肺癌发展的潜在用途。                             论依据。
        2 肝癌                                                5 白血病

            研究发现，普鲁卡因在体内外对人肝癌细胞均具有                              最近研究发现，普鲁卡因能抑制人类白血病细胞的
                                                            生长，且与全反式维甲酸（ATRA）联合能诱导癌细胞分
                               [16]
                                          [17]
        抑制生长和去甲基化作用 。朱晨宇等 以不同浓度普
                                                            化，还会降低DNA甲基转移酶的表达；同时，普鲁卡因治
        鲁卡因处理肝癌HepG2细胞后发现，HepG2细胞呈现缩
                                                            疗人类白血病细胞后可增加CD11b、E-钙粘蛋白、粒细胞
        小、空泡、脱壁形成碎片等形态学特征；MTT法检测结果
                                                            集落刺激因子（G-CSF）的表达与分化和细胞凋亡 。还
                                                                                                      [20]
        显示，普鲁卡因能显著抑制 HepG2 细胞增殖，其抑制率
                                                            有报道指出，普鲁卡因对人急性髓系白血病（AML）细胞
        随着药物浓度及时间的上升或延长有上升的趋势；流式
                                                            株HL-60细胞DNA结合抑制因子4（ID4）基因甲基化状
        细胞术（FCM）结果显示，普鲁卡因可以使HepG2细胞的
                                                            态及细胞增殖具有一定的影响：普鲁卡因对体外培养的
        G0/G1期延长，S 期缩短，从而显著抑制其增殖。同时研
                                                            HL-60细胞增殖起抑制作用，且在一定范围内具有剂量、
        究发现，普鲁卡因不光能抑制人肝癌细胞增殖，还可使
                                                            时间依赖性；同时，还可以逆转 ID4 基因启动子区域
        被 DNA 高甲基化抑制的 4 种基因经普鲁卡因处理后去
                                                            CpG岛的甲基化使其恢复基因活性，从而上调ID4基因
        甲基化并激活，并且显著缩小肿瘤体积 。因此，普鲁
                                           [16]
                                                            mRNA和蛋白的表达，并在一定范围内随着给药剂量的
        卡因有望成为具有临床应用前景的新型抗肝癌药物，或
                                                                          [21]
                                                            上升而逐渐增强 。因此，普鲁卡因的去甲基化作用可
        将为肝癌的靶向治疗提供新的理论依据。
                                                            能是其抑制白血病 HL-60 细胞增殖的重要分子机制之
        3 胃癌
                                                            一。这将为临床探寻白血病基因治疗的潜在靶点提供
            有研究指出，普鲁卡因能抑制 DNA 甲基化水平并                        理论依据。
        促进胃癌细胞的增殖停滞及其凋亡。CpG岛的DNA甲                           6 结肠癌
        基化由一系列 DNA 甲基转移酶（DNMTs）催化，包括
                                                                有研究发现，普鲁卡因可能通过影响脂多糖结合蛋
        DNMT1、NMT3a和DNMT3b 。相关研究结果显示，普                      白的表达进而干扰结肠癌细胞的迁移和侵袭行为。脂
                                 [18]
        鲁卡因可抑制DNMT1/ DNMT3A基因的活性，但不抑制                       多糖作为内毒素可能会诱导免疫抑制细胞因子和促血
        其表达。进一步证明普鲁卡因可通过阻止DNMT1/DN-                         管生成趋化因子的分泌 ，从而改变癌细胞的增殖和凋
                                                                                [22]
        MT3A 基因与多重肿瘤抑制基因（CDKN2A）和 RARβ基                     亡方式，也有可能对癌细胞的转移过程产生影响，但其
        因启动子区域的结合来降低DNA甲基化的水平，但DN-                          具体在结肠癌细胞中的表达作用尚不清楚。通过
        MT1/DNMT3A 基因的过表达不会逆转这种结合；此外，                       CCK-8 细胞活性试验、划痕愈合试验发现，普鲁卡因在
        逆转录-聚合酶链反应（RT-PCR）和荧光素酶报告测定指                        一定范围内能抑制结肠癌细胞的增殖，抑制结肠癌细胞
        出，普鲁卡因可通过对基因启动子的激活而上调 CD-                           的运动能力，表明一定浓度的普鲁卡因可能具有抑制肿
        KN2A 和 RARβ基因的表达 。但普鲁卡因对 DNA 甲基                     瘤细胞的生物活性 。还有研究通过采用 RT-PCR 技
                               [19]
                                                                             [23]
        化调节以及对胃癌生物学功能的影响仍然未知。可见，                            术、蛋白印迹分析结果发现，普鲁卡因可以提高Syk基因
        上述研究不仅揭示了普鲁卡因对DNA甲基化的调节机                            在人结肠癌 HT-29 细胞中的表达水平，同时使 Syk 基因
        制，而且还提示普鲁卡因对胃癌特异性的抗肿瘤潜力，                            重新活化并上调其表达，并且随着普鲁卡因浓度的升
                                                                                            [24]
        这可能为胃癌提供新的治疗策略。                                     高，Syk 基因的表达水平也逐步增加 。而临床研究表

        ·2286  ·  China Pharmacy 2019 Vol. 30 No. 16                                中国药房    2019年第30卷第16期
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