Page 141 - 2019年1月第30卷第2期

·综述讲座·

基于亲脂性阳离子、线粒体靶向信号肽和己糖激酶修饰的线粒体

靶向抗肿瘤制剂的研究进展 Δ

杨丹琦 ，王艳宏，李洪晶，冯宇飞（黑龙江中医药大学北药基础与应用研究省部共建教育部重点实验室，哈尔
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＊
滨 150040）

中图分类号 R943 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2019）02-0272-05
DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.02.27

摘 要 目的：为研发更优的用于肿瘤治疗的线粒体靶向制剂提供参考。方法：以“线粒体靶向”“抗肿瘤”“亲脂性阳离子”“线粒
体靶向信号肽”“己糖激酶”“Mitochondrial targeting”“Antitumor”“Lipophilic cation”“Mitochondrial targeting signal peptide”“Hexo-
kinase”等为关键词，组合查询2002年1月－2018年7月在中国知网、万方数据、维普网、PubMed、Elsevier、SpringerLink等数据库中
发表的相关文献，从亲脂性阳离子、线粒体靶向信号肽和己糖激酶等3个方面，对线粒体靶向抗肿瘤制剂进行论述。结果与结论：
共检索到相关文献132篇，其中有效文献38篇。对药物表面进行修饰，可以获得主动靶向线粒体的抗肿瘤制剂。现有的靶向修饰
载体有亲脂性阳离子、线粒体靶向信号肽和己糖激酶等。其中，亲脂性阳离子主要分为三苯基膦（TPP）和地喹氯铵囊泡状聚合体
（DQAsomes），TPP 可凭借其特殊的化学结构穿过脂质双分子层，DQAsomes 具备穿透脂质双分子层然后聚集到线粒体的特性。
线粒体靶向信号肽利用其转运功能实现线粒体靶向。己糖激酶与线粒体的结合体能促进肿瘤细胞生长，因此阻碍己糖激酶与线
粒体的结合可以作为肿瘤治疗的另一研究热点。未来研究方向，应利用靶向肿瘤细胞线粒体这一特性，寻找或开发出更优的用于
肿瘤治疗的线粒体靶向制剂，以进一步提高肿瘤的治疗效果。
关键词 线粒体靶向；抗肿瘤；亲脂性阳离子；线粒体靶向信号肽；己糖激酶

统计资料显示，2015 年我国新发肿瘤病例达 429 时，线粒体也是介导细胞凋亡的主要细胞器，通过多种
万，占当年全球新发病例2 145万的20％；同年全球肿瘤 复杂机制，如膜电位下降、膜通透性增加等启动细胞调
死亡病例达880万，其中我国肿瘤死亡病例高达281万， 亡过程 。与内质网、核糖体相比，线粒体具有较高的膜
[7]
[1]
死亡率更是高居世界榜首 。其中，死亡率靠前的肿瘤 电位，故亲脂性阳离子可以通过静电作用被线粒体吸
为肺癌、肝癌、胃癌、食管癌、结肠直肠癌等 。目前，临 引，并在线粒体基质中积聚 。蛋白质通过 N-末端靶向
[2]
[8]
床上治疗肿瘤的主要方式为化疗，但化疗有毒副作用， 序列即线粒体靶向信号肽（MTS）转运至线粒体 ，蛋白
[9]
常见的如过敏反应及胃肠道反应，严重的如骨髓抑制 质的功能障碍可诱导细胞调亡，因此，通过线粒体蛋白
等 。寻找替代化疗方式治疗肿瘤的新方法一直是抗肿 运输机制将治疗性大分子递送至线粒体可能是治疗肿
[3]
瘤领域的研究热点。将药物靶向患病组织或细胞，可以
瘤的另一方法。己糖激酶Ⅱ（HK-Ⅱ）是糖酵解过程的限
[4]
提高药物的疗效 。随着医学的发展，不仅需要良好的
速酶，在肿瘤细胞中具有较高的表达，并可与线粒体的
治疗效果、较小的毒副作用，而且还要优选能达到治疗
电压依赖性阴离子通道（VDAC）结合，在肿瘤细胞生长
[5]
效果的较低剂量 。细胞器靶向抗肿瘤制剂可满足上述
方面发挥了重要的作用，阻碍HK-Ⅱ与VDAC 的结合成
要求。因此，发展细胞器靶向抗肿瘤制剂已成为药物制
为肿瘤治疗的新策略 。综上，线粒体靶向制剂已成为
[10]
剂的研究热点之一，如线粒体靶向抗肿瘤制剂和溶酶体
药物递送系统的研究热点。因此，笔者以“线粒体靶向”
靶向抗肿瘤制剂等。
“抗肿瘤”“亲脂性阳离子”“线粒体靶向信号肽”“己糖激
线粒体为细胞提供能量，参与许多细胞的生理生化
酶 ”“Mitochondrial targeting”“Antitumor”“Lipophilic
[6]
过程，如三羧酸循环、脂肪酸代谢和氧化磷酸化等 。同
cation”“Mitochondrial targeting signal peptide”“Hexoki-
Δ 基金项目：国家自然科学基金资助项目（No.81703944）；黑龙江
省博士后资助经费项目（No.LBH-Z14203）；黑龙江省中医药科研项目 nase”等为关键词，组合查询2002年1月－2018年7月在
（No.ZHY16-098）；教育部重点实验室-北药基础与应用研究开放课题 中国知网、万方数据、维普网、PubMed、Elsevier、Spring-
基金资助（No.2017bs10） erLink等数据库中发表的相关文献。结果，共检索到相
＊硕士研究生。研究方向：中药经皮给药研究、中药药性理论研
关文献132篇，其中有效文献38篇。基于线粒体靶向机
究。E-mail：769839569@qq.com
制的抗肿瘤制剂主要包括正电性化合物、多肽载体和其
# 通信作者：副教授，博士。研究方向：中药新技术与新剂型、方
剂药效物质基础研究。电话：0451-87266893。E-mail：fuf-002@163.com 他制剂等3方面，其中抗肿瘤效果最佳的代表分别为亲
·272 · China Pharmacy 2019 Vol. 30 No. 2 中国药房 2019年第30卷第2期