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3 基于HK抑制剂修饰的线粒体靶向抗肿瘤制剂                             的相互作用，影响细胞膜的完整性，导致正常细胞破裂
            20世纪20年代许多肿瘤细胞表现出的高糖酵解表                        和死亡。在选择 HK 抑制剂时，由于 HK 抑制剂的种类
                                  [31]
        型是最早发现的肿瘤标志之一 。近几年，研究人员对                           较多，可根据实际情况参照相关文献选用最合适的 HK
        肿瘤细胞的高糖酵解表型有了更深的了解，HK-Ⅱ作为                          抑制剂，以避免 HK 抑制剂选用不当造成的更多的不良
                                                               [38]
        糖酵解过程中的限速酶，其与线粒体的相互作用在促进                           反应 。综上，多功能载体本身的缺点，如毒性、药物负
        肿瘤细胞生长中发挥了关键作用，因此阻碍HK-Ⅱ与线                          荷不足、批次之间的差异以及多功能之间的相互作用，
                                           [32]
        粒体的结合可作为肿瘤治疗的理想策略 。研究人员                            严重地限制了多功能载体的进一步研究。因此，作为药
        筛选出抑制肿瘤糖酵解和HK-Ⅱ的药物——3-溴丙酮酸                         物研究人员，今后应专注于对上述方面的研究。
       （3-BP）；然后，将3-BP直接注射到在含肿瘤细胞的动物                       参考文献
        肝中。研究表明，3-BP 直接注入兔子的移植肝中可以                         [ 1 ]  高婷，李超，梁锌，等.中国癌症流行的国际比较[J].中国
        杀死多达 90％的肿瘤细胞，而对周围肝组织没有任何                               肿瘤，2016，25（6）：409-414.
                  [33]
        明显的损伤 。                                            [ 2 ]  宋再伟，谈志远，赵荣生.我国肿瘤临床治疗现行指南制
                                                                定的现状分析及循证指南评价[J].中国药房，2018，29
            线粒体的 VDAC 可通过释放细胞色素 C 介导细胞
                                                                （13）：1729-1734.
        凋亡，并可为 B 细胞淋巴瘤白血病 2（Bcl-2）家族及 HK-
                                                           [ 3 ]  MIAO L，GUO S，LIN CM，et al. Nanoformulations for
        Ⅰ和 HK-Ⅱ的促凋亡和抗凋亡成分提供相互作用的平
                                                                combination or cascade anticancer therapy[J]. Adv Drug
          [34]
        台 。因此，靶向 VDAC 对于肿瘤的治疗是极其重要
                                                                Deliv Rev，2017. DOI：10.1016/j.addr.2017.06.003.
        的。在肿瘤细胞中，HK-Ⅰ和 HK-Ⅱ都可与 VDAC 紧密                     [ 4 ]  JAHANBAN-ESFAHLAN R，SEIDI K，BANIMOHAM-
        结合，并此过程中生成乳酸以抑制细胞凋亡 。因此，                                AD-SHOTORBANI B，et al. Combination of nanotechnol-
                                              [10]
        通过 HK 抑制剂或使用与 VDAC 竞争结合 HK 的分子，                         ogy with vascular targeting agents for effective cancer
        干扰HK与VDAC的结合可获得新的肿瘤治疗药物。常                               therapy[J]. J Cell Physiol，2018，233（4）：2982-2992.
        用的 HK 抑制剂有氯尼达明（LND）、2-脱氧葡萄糖和                       [ 5 ]  PRANATHARTHIHARAN S，PATEL MD，MALSHE VC，
        3-BP 等 。研究人员利用植物激素甲基 jasmonate 与                        et al. Asialoglycoprotein receptor targeted delivery of do-
               [35]
                                                     [36]
        HK 相结合，将 HK 与 VDAC 分离，并诱导细胞凋亡 。                         xorubicin nanoparticles for hepatocellular carcinoma[J].
        与非靶向纳米粒的 3-BP 比较，基于 3-BP 功能化的金纳                         Drug Deliv，2017，24（1）：20-29.
        米粒（AuNPs）特异性靶向线粒体膜，取得了良好的靶向                        [ 6 ]  PRAKASH A，DOUBLIÉ S. Base excision repair in the
            [37]
        效果 ，AuNPs 通过抑制糖酵解以及氧化磷酸化过程，                             mitochondria[J]. J Cell Biochem，2015，116（8）：1490-
                                                                1499.
        从而显示出更好地调节肿瘤细胞代谢的能力。
                                                           [ 7 ]  WANG Y，GUO SH，SHANG XJ，et al. Triptolide induces
            可以看出，HK与线粒体及细胞凋亡关系密切，具有
                                                                Sertoli cell apoptosis in mice via ROS/JNK-dependent ac-
        间接诱导细胞凋亡的能力，这种间接诱导细胞凋亡的能
                                                                tivation of the mitochondrial pathway and inhibition of
        力具有潜在的应用前景。未来的研究重点是要研究出
                                                                Nrf2-mediated antioxidant response[J]. Acta Pharmacol
        更多阻碍 HK 与 VDAC 结合的方法，为肿瘤治疗提供新                           Sin，2018，39（2）：311-327.
        的手段。                                               [ 8 ]  ZOROVA LD，POPKOV VA，PLOTNIKOV EY，et al. Mi-
        4 结语                                                    tochondrial membrane potential[J]. Anal Biochem，2017.
            本文概述了线粒体靶向抗肿瘤制剂的研究进展，主                              DOI：10.1016/j.ab.2017.07.009.
        要利用亲脂性阳离子、MTS 和 HK 对治疗药物进行修                        [ 9 ]  UNCHWANIWALA N，SHERER NM，LOEB DD. Hepati-
        饰，使药物具有主动靶向线粒体的功能，从而发现线粒                                tis B virus polymerase localizes to the mitochondria，and
        体靶向抗肿瘤制剂能促进肿瘤的凋亡。然而，DQA-                                its terminal protein domain contains the mitochondrial tar-
                                                                geting signal[J]. J Virol，2016，90（19）：8705-8719.
        somes、MTS的连接方式仅适用于递送生物大分子，如基
                                                           [10]  KRASNOV GS，DMITRIEV AA，LAKUNINA VA，et al.
        因或蛋白质。此外，MTS 不但不易发现，而且还有其他
                                                                Targeting VDAC-bound hexokinase Ⅱ ：a promising ap-
        限制因素，如技术的复杂性和实施的难度；TPP 的连接
                                                                proach for concomitant anti-cancer therapy[J]. Expert
        方式需要TPP与药物的活性基团共价结合。同时，药物
                                                                Opin Ther Targets，2013，17（10）：1221-1233.
        和TPP不会在线粒体中解离，但以缀合物的形式存在并                          [11]  刘爱赟，侯晓双，丁娅.基于线粒体靶向机制的抗肿瘤制
        起作用，这可能会影响药物的疗效。基于靶向特性的载                                剂的研究进展[J].药学学报，2017，52（6）：879-887.
        体，例如阳离子 TPP 和 DQA，能达到线粒体靶向作用。                      [12]  SAFIN DA，MITORAJ MP，ROBEYNS K，et al. Lumines-
        但上述制剂均未解决阳离子载体应用中的关键问题，即                                cent mononuclear mixed ligand complexes of copper（I）
        阳离子载体对肿瘤细胞没有特异性，与正常细胞有很强                                with 5-phenyl-2，2′-bipyridine and triphenylphosphine[J].


        中国药房    2019年第30卷第2期                                               China Pharmacy 2019 Vol. 30 No. 2  ·275  ·
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