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阳离子化合物，DQA 形成的直径 70～700 nm 之间的囊                     2 基于MTS修饰的线粒体靶向抗肿瘤制剂
        泡状聚集体即为DQAsomes。DQAsomes具备较高的稳                          通常，蛋白质在胞质中合成并通过 MTS 转运至线
        定性，不易沉淀，彼此融合，可聚集在真溶液中。更重要                           粒体中。MTS由20～40个氨基酸组成，带正电荷，并具
        的是，其具备穿透脂质双分子层后聚集到线粒体的特性，                           有形成双螺旋的能力 。与 MTS 转运的蛋白质到达线
                                                                               [24]
        故DQAsomes可成为一类有效的线粒体靶向纳米载体，                         粒体外膜移位酶复合体后，穿过线粒体外膜，由线粒体
                                        [21]
        可用于线粒体靶向抗肿瘤制剂的研发 。                                  内膜移位酶复合体介导进一步转运至线粒体基质中。
            脂质体样结构的DQAsomes带正电荷，利用这一特                       进入基质后，MTS会被线粒体加工肽酶切割成一个或两
        征，以DQAsomes的形式递送DNA，并在体外转染细胞，                       个蛋白水解片段，蛋白质重新折叠成其成熟形式。在线
        DQAsomes 与线粒体相互作用导致 DNA 从 DQAsomes                  粒体中，许多蛋白质参与了一些重要的活动，如氧化磷
              [21]
        中释放 。DQAsomes包封小分子的原理应用到了首批                         酸化反应、维持线粒体结构和形态学，这些蛋白质的功
                                      [22]
        线粒体药物。例如，Cheng SM 等 研究了基于 DQA-                      能障碍可能诱导细胞凋亡 。因此，通过线粒体蛋白运
                                                                                  [25]
        somes的线粒体靶向制剂递送紫杉醇在体内的抗肿瘤效                          输机制将蛋白或药物递送至线粒体可能是治疗线粒体
        果，制备了由 DQAsomes 修饰的紫杉醇制剂，将裸鼠接                       疾病的有效方法。通过运输一些治疗性大分子进入线
                                                                                                  [26]
        种人结肠癌 COLO- 205 细胞以产生肿瘤，将裸鼠分成 4                     粒体并杀灭肿瘤细胞是肿瘤治疗的关键手段 。
        组，即缓冲溶液组、紫杉醇游离药组、空白DQAsomes组                            MTS 是一种选择性递送纳米颗粒至线粒体的配
        及含紫杉醇的 DQAsomes 组。结果，与缓冲溶液组比                        体。MTS 已将各种分子，包括蛋白质、核酸和核酸内切
                                                                                                [27]
        较，紫杉醇游离药组和空白DQAsomes组对肿瘤的生长                         酶成功地递送至线粒体中。Yamada Y 等 研究了基于
        没有任何明显的抑制作用；含紫杉醇的DQAsomes组对                         MTS 载体递送蛋黄磷脂酰胆碱（EPC）的线粒体靶向性
        肿瘤生长的抑制率达 50％，表明了含紫杉醇的 DQA-                         能，制备了与MTS修饰的脂质衍生物MITO-Porter，试验
        somes组可延缓裸鼠体内人结肠癌COLO-205细胞的生                       分为 3 组，即 MTS 修饰的脂质体 MTS-EPC-LP 组、R8 修
                        [23]
        长。另外，Li N 等 研究了基于 DQAsomes 的线粒体靶                    饰的脂质体 R8-EPC-LP 组、无任何修饰的脂质体 EPC-
        向制剂递送白藜芦醇诱导肿瘤细胞凋亡效果，合成了地                            LP组，通过测定线粒体、细胞核、低密度细胞器和细胞质
        喹氯铵- 聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺结合物                            中的载体荧光水平，计算靶向活性[靶向活性（％）＝Mt、
        （DQA-PEG2000- DSPE）脂质体用来递送白藜芦醇至线                    P 和 S 的荧光强度/总荧光强度×100％。其中，P 代表细
        粒体，将人非小细胞肺癌 A549 细胞或人非小细胞肺癌                         胞核，S 代表低密度细胞器和细胞质，Mt 代表线粒体]。
        A549 耐药细胞以每孔 4×10 个接种于 6 孔板中，培养 24                  结果，3 个试验组 S 的靶向活性分别为 50％、92％、
                                5
        h 后，分别向孔板中添加白藜芦醇终浓度为 20 mmol/L                      97％ ；P的靶向活性分别为22％、3％、1％ ；Mt的靶向活
        的游离白藜芦醇、白藜芦醇脂质体、空白线粒体靶向脂                            性 分 别 为 28％ 、5％ 、2％ ，线 粒 体 靶 向 结 果 体 现 了
        质体、DQA-PEG2000- DSPE，按凋亡染色试剂盒说明测                    MTS-EPC-LP 比 R8-EPC-LP 及 EPC-LP 更有效地靶向线
                                                                           [28]
        定。结果，与游离白藜芦醇或白藜芦醇脂质体比较，线                            粒体。何晓晓等 以 N-（P-马来酰亚胺基苯基）异氰酸
        粒体靶向白藜芦醇脂质体在人非小细胞肺癌A549细胞                           酯（PMPI）为交联剂，将线粒体信号肽分子与二氧化硅
        或人非小细胞肺癌A549耐药细胞中显示出明显的肿瘤                           荧光纳米颗粒相结合，形成线粒体信号肽功能化二氧化
        杀伤效果，即在耐药性和非耐药性肿瘤细胞中均能诱导                            硅荧光纳米颗粒系统。结果，与非靶向系统比较，该给
        细胞凋亡，并随之释放细胞色素C，诱导细胞凋亡。与普                           药系统仍保持良好的生物活性，能介导二氧化硅纳米颗
        通制剂比较，DQAsomes 表现出了较强的线粒体靶向能                        粒特异性识别线粒体，从而为线粒体监测及其功能调控
        力，即使在耐药细胞中也可以诱导细胞凋亡，且能选择                            研究提供了新的思路。综上，越来越多的研究是围绕线
        性地诱导线粒体介导的细胞凋亡，而不杀伤正常细胞，                            粒体靶向信号肽与其他载体相结合，如 MITO-Porter、
        减轻了化疗方式所引起的毒副作用。                                    GH3、二氧化硅荧光纳米颗粒等，利用载体之间的静电作
            以上这些基于亲脂性阳离子修饰的线粒体靶向抗                           用、酸碱性等性质特点诱导细胞凋亡，这也为线粒体靶
        肿瘤制剂，既可使抗肿瘤药物更多地浓集于肿瘤细胞的                            向抗肿瘤制剂的研制提供了新的手段                [29-30] 。
        线粒体中，以达到延缓肿瘤细胞生长的目的，又可以降                                以上结果表明，MTS 作为一种修饰载体，可为线粒
        低给药剂量，以提高肿瘤患者的用药依从性。探究更多                            体靶向抗肿瘤制剂的开发提供更多的可能性。未来的
        新型的基于亲脂性阳离子修饰的线粒体靶向抗肿瘤制                             研究重点是要寻找更多的与MTS相结合的载体以发挥
        剂能为肿瘤治疗研究提供新的策略。                                    线粒体靶向作用。


        ·274  ·  China Pharmacy 2019 Vol. 30 No. 2                                   中国药房    2019年第30卷第2期
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