Page 139 - 《中国药房》2026年8期

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的病理核心是椎间盘解剖结构与生物力学功能的进行 症通路的激活，实现炎症信号的初步放大 。
性丧失，受遗传、年龄、异常机械负荷等多因素诱导，其 1.2 炎症放大环节——持续炎症导致细胞焦亡暴发
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本质是多因子驱动、以炎症为核心的级联放大反应 。 HIF-1α 通过整合缺氧环境下的氧化应激与炎症信
上述风险因素可通过激活核转录因子κB（nuclear factor- 号，建立并强化了焦亡暴发的正反馈循环，推动炎症微
κB，NF-κB）等关键炎症信号通路，触发并维持白细胞介 环境持续恶化。HIF-1α的异常积累会触发NLRP3炎症
素1β（interleukin-1β，IL-1β）、肿瘤坏死因子α（tumor ne‐ 小体介导的细胞焦亡，并通过增强氧化应激和 DNA 损
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crosis factor-α，TNF-α）主导的慢性炎症状态 。该状态 伤响应等途径，促进 TNF-α、IL-1β 等炎症因子释放，共
一方面上调基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase， 同维持炎症微环境 [4，10] 。持续炎症可激活NLRP3炎症小
MMP）和含Ⅰ型血小板结合蛋白基序的解聚蛋白样金 体，促进胱天蛋白酶 1（caspase-1）依赖的细胞焦亡。具
属蛋白酶（a disintegrin and metalloprotease with thrombo‐ 体表现为：其一，caspase-1切割前体IL-1β（pro-IL-1β）和
spondin motifs，ADAMTS）家族表达，加速细胞外基质 pro-IL-18，生成具有生物活性的 IL-1β 和 IL-18，这些炎
（extracellular matrix，ECM）降解 [5―6] ；另一方面与氧化应 症因子通过消皮素 D（Gasdermin D，GSDMD）孔道以非
激、细胞衰老、核苷酸结合结构域富含亮氨酸重复序列 经典分泌途径释放至胞外，形成局部“炎症因子风
和 NOD 样 受 体 蛋 白 3（NOD-like receptor protein 3， 暴” ；其二，caspase-1特异性切割GSDMD连接区，释放
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NLRP3）炎症小体介导的细胞焦亡交织互作，推动椎间 具有膜穿孔活性的GSDMD-N端结构域，该结构域以六
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盘微环境向缺氧、酸性及高炎症的病理状态演变 。 聚体形式插入细胞膜形成跨膜孔道，导致细胞渗透压失
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成熟髓核组织的微环境以慢性缺氧为特征，已有研 衡、质膜破裂，使胞内内容物大量泄漏 。此过程中，过
究表明，缺氧诱导因子（hypoxia-inducible factor，HIF）家 量线粒体ROS会损伤线粒体结构，线粒体膜电位崩溃可
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族深度参与了髓核细胞等体内细胞的缺氧调控 。比 诱导线粒体通透性转换孔开放，加剧腺苷三磷酸（adeno-
如，IVDD 终末期 HIF-1α 的病理性过表达，可触发细胞 sine triphosphate，ATP）耗竭；同时发动蛋白相关蛋白 1
焦亡与炎症级联反应，构成缺氧激发的“炎症-焦亡”恶 介导的线粒体过度分裂引发线粒体碎片化，进一步增加
性循环 [9―10] 。基于“缺氧-焦亡-炎症”级联反应探讨 线粒体 ROS 生成，形成“ROS→NLRP3→caspase-1→
IVDD 病理机制，研发增强退变髓核组织适应性存活的 ROS”的正反馈循环 [4，14] 。
治疗策略，已成为IVDD防治领域极具价值的研究方向。 1.3 焦亡破坏环节——介导 ECM 代谢失衡与级联

随着中药药理学研究的不断深入，天然活性成分因其成 放大
分明确、多靶点治疗作用、疗效显著及低毒性等特点，已 HIF-1α 介导的退变髓核组织“缺氧-焦亡-炎症”级
成为 IVDD 防治领域的研究热点。基于此，本文归纳了 联反应，其核心在于通过驱动 NLRP3 炎症小体依赖的
HIF-1α 介导退变髓核组织“缺氧-焦亡-炎症”级联反应 细胞焦亡，破坏髓核 ECM 代谢稳态，构建推动 IVDD 不
的机制，并汇总了相关天然活性成分的调控作用，以期 可逆进展的恶性循环网络，是HIF-1α调控退变病理进程
为IVDD防治的新型天然药物研发提供参考。 的关键终末环节。
1 HIF-1α介导退变髓核组织“缺氧-焦亡-炎症”级 HIF-1α功能紊乱驱动的细胞焦亡，通过直接基质降
联反应的机制 解与间接炎症放大双重机制，彻底打破 ECM 合成与分
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1.1 缺氧启动环节——触发并持续激活炎症 解代谢的平衡 。一方面，焦亡暴发后活化的 caspase-1
在生理性缺氧环境下，HIF-1α可通过抑制线粒体氧 可切割产生大量成熟的IL-1β、TNF-α等促炎因子，这些
化应激、减少活性氧（reactive oxygen species，ROS）积 炎症因子通过持续激活 NF-κB 信号通路，显著上调
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累，对髓核细胞发挥保护作用，从而延缓 IVDD 进程 。 MMP、ADAMTS 家族关键成员的表达，直接降解 ECM
而在病理状态下，持续或过度的缺氧应激可导致HIF-1α 核心成分蛋白聚糖与Ⅱ型胶原蛋白；同时，焦亡细胞质
功能紊乱：一方面，HIF-1α促进糖酵解增强，葡萄糖经葡 膜破裂后释放的组织蛋白酶、MMP 前体，以及 GSDMD
萄糖转运蛋白1（glucose transporter 1，GLUT1）转运后生 成孔导致的溶酶体酶泄漏，可进一步破坏ECM结构，加
成丙酮酸，并在乳酸脱氢酶 A 作用下转化为乳酸，进而 剧基质分解代谢 [13―14] 。另一方面，ECM的进行性降解可
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造成乳酸堆积和pH下降 ；另一方面，HIF-1α介导的线 反向放大HIF-1α介导的病理级联反应，形成闭环式恶性
粒体功能障碍引发 ROS 积累，而 ROS 是激活 NLRP3 炎 循环。ECM结构破坏会直接降低退变髓核组织的亲水
症小体的关键触发信号之一，可推动炎症反应的启动与 性与渗透压维持能力，同时破坏椎间盘营养运输的结构
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持续 。此外，缺氧环境下HIF-1α还可影响NF-κB等炎 基础，导致软骨终板的氧气与营养物质扩散障碍，进一

中国药房 2026年第37卷第8期 China Pharmacy 2026 Vol. 37 No. 8 · 1093 ·