Page 141 - 《中国药房》2026年5期
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大 B 细 胞 淋 巴 瘤（diffuse  large  B  cell  lymphoma，   组成。JAK与细胞因子受体非共价结合，介导受体酪氨
          DLBCL）是最常见的侵袭性NHL亚型，也是中国人群最                        酸磷酸化，招募并诱导 STAT 蛋白发生磷酸化和二聚体

          常见的淋巴瘤类型。DLBCL 的异质性较大，从细胞起                         化，并转运至细胞核内，将细胞外刺激信号通过级联反
          源来讲，可分为生发中心B细胞（germinal center B cells，            应传导至细胞核，参与转录因子的激活，启动合适的转
          GCB）型和活化B细胞（activated B cells，ABC）型两种亚             录反应，调节免疫、炎症和造血等相关基因表达，在信号
          型 [1―2] ；从LymphGen基因分型来讲，DLBCL目前至少已                转导和通讯等细胞功能中发挥重要作用 。JAK/STAT
                                                                                                [12]
          有7种基因分型，但仍有近40%患者无法归类；此外，其                         信号通路最早是在 1990 年由 Fu 等人研究干扰素（inter‐
          还在细胞形态、临床表现、免疫表型、治疗反应及预后等                          feron，IFN）相关的转录激活过程中被发现的。该研究证
                                [3]
          方面表现出高度的异质性 ，这给DLBCL的精准治疗提                         实，IFN-α 激活的转录因子即干扰素刺激基因因子 3
          出了巨大挑战。                                           （interferon-stimulated gene factor 3，ISGF3）包含多条相

              目前经一线标准的免疫化疗方案 R-CHOP（利妥昔                      互作用的多肽链，后被证实是由STAT1、STAT2和IFN调
          单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）治疗后，                         节因子 9 组成     [12―13] 。随后，STAT 家族的其他成员如
                                   [4]
          大部分DLBCL患者可被治愈 ，但仍然有30%～40%的                       STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b 和 STAT6 陆续被发现。
          患者面临着治疗效果不佳以及治疗后复发的挑战，这部                           JAK 的发现历程最早可追溯到 1989 年，Wilks 等人发现
          分复发或难治性（relapsed/refractory，R/R）患者的预后更             一种特征性的蛋白酪氨酸激酶，它由一个可识别的激酶
                                                                                                       [14]
          差，2 年总生存率仅为 20%～40%         [5―6] 。R-CHOP 方案的      结构域和一个伪激酶结构域组成，被命名为JAK1 。在
          耐药性问题也日益突出，成为 DLBCL 患者复发或难治                        这之后，JAK/STAT 信号通路的组成和生物学功能的研
          的主要原因。近年来，针对免疫检查点、肿瘤微环境                            究一直持续至今。
         （tumor microenvironment，TME）、异常激活的分子信号                  JAK 非受体蛋白酪氨酸激酶家族共有 4 个成员，分
          通路、表观遗传畸变以及细胞免疫等的治疗方法构成了                           别是 JAK1、JAK2、JAK3 和酪氨酸激酶 2。JAK 家族成
          DLBCL 治疗的新方向       [7―8] 。研究表明，多条信号通路异             员在蛋白质一级结构上是相对保守的，具有约 1 100 个

          常激活参与 DLBCL 的进展和化疗耐药，包括 B 细胞受                      氨基酸残基，都包含 7 个 JAK 同源（JAK homology，JH）
          体信号通路、经典及非经典的核因子-κB信号通路、磷脂                         模块，从羧基端到氨基端分别是 JH1～JH7 结构域（图
                                                                                   [15]
          酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（phosphatidylinositol 3-kinase/       1），其总体相似度为 48% 。靠近羧基端的 JH1 结构域
          protein kinase B，PI3K/AKT）信号通路以及Janus激酶/信          为激酶结构域，主要发挥激酶催化活性；JH2结构域为伪
          号转导和转录激活因子（Janus kinase/signal transducer          激酶结构域，不具备催化功能，主要通过作用于 JH1 结
                                                      [9]
          and activator of transcription，JAK/STAT）信号通路等 。    构域调控其激酶活性；JH3 和 JH4 共同组成非典型 SH2
              在上述信号通路中，JAK/STAT 通路介导了下游多                     结构域，JH4～JH7 又共同组成 FERM 结构域，这两个结
          种肿瘤相关的生理过程，包括细胞增殖、分化和凋亡、脂                          构域共同负责将JAK靶向定位到细胞膜，在JAK与细胞

          质代谢、免疫应答和调节、骨髓和非骨髓细胞造血、血管                          因子受体结合过程中发挥作用 。
                                                                                       [16]
                               [10]
          生成、组织修复和炎症等 ，该通路的异常激活可能与                               STAT家族成员包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、
          多种自身免疫性疾病和恶性肿瘤的发病机制有关 。                            STAT5a、STAT5b和STAT6，均由许多在结构和功能上保
                                                      [11]
          因此，抑制过度激活的 JAK/STAT 信号通路有望成为治                      守的区域模块组成，从氨基端到羧基端分别为N端结构
          疗这些疾病的新的方向。近年来，不断有靶向 JAK 和                         域、螺旋结构域、DNA 结合结构域、连接结构域、SH2 结
          STAT 的药物被开发出来，并在临床前研究和临床试验                         构域、酪氨酸磷酸化位点和转录激活结构域。其中，活
          中显现出一定的疗效。本文对JAK2/STAT3信号通路及                       化的STAT蛋白通过其SH2结构域与N端结构域的相互
          其抑制剂在 DLBCL 中的研究进展进行了总结，以期为                        作用，介导同源或异源二聚体的形成；螺旋结构域通过
          此类药物临床转化及后续的联合用药策略的优化提供                            蛋白间相互作用产生核定位信号，介导 STAT 二聚体细
          理论依据和新的思路。                                         胞核的转运；转录激活结构域含有一个保守的磷酸化丝

          1 JAK/STAT信号通路组成及功能                                氨酸残基，可以招募额外的转录激活因子，增强STAT蛋
                                                                       [17]
              JAK/STAT信号通路是一条在所有真核生物中进化                      白转录活性 。STAT蛋白家族成员中，STAT3和STAT5
          相对保守的信号通路，主要由 JAK 和 STAT 蛋白两部分                     与肿瘤的发生和进展有关，而STAT1和STAT2则通过保


          中国药房  2026年第37卷第5期                                                 China Pharmacy  2026 Vol. 37  No. 5    · 683 ·
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