Page 142 - 《中国药房》2026年5期
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FERM结构域                     SH2结构域           伪激酶结构域           激酶结构域

          JAK2  NH2   JH7         JH6        JH5       JH4        JH3           JH2             JH1      COOH

          STAT3   NH2  N端结构域        螺旋结构域         DNA结合结构域     连接结构     SH2结构        pY   转录激活     COOH
                                                                 域        域               结构域
             pY：酪氨酸磷酸化位点Y705。
                                          图1 JAK和STAT蛋白分子结构示意图
          守进化程序在抗肿瘤和维持长期有效的免疫反应中发                             MPNs的治疗。随后其被发现也具备抗JAK1活性，其改
                     [18]
          挥关键作用 。其中，STAT3 在 DLBCL 细胞中富集表                      善MPNs患者盗汗、食欲不振等全身症状和治疗炎症性
          达，并且通过免疫逃逸、增强 C-C 基序趋化因子配体 4                        疾病的潜力也被证明与下调异常激活的JAK1有关                    [28―29] 。
         （C-C motif chemokine ligand 4，CCL4）的转录和激活            其他第一代的非选择性 JAK2 抑制剂还包括巴瑞替尼、
          Wnt/β-连环蛋白（β-catenin）信号通路来促进细胞增殖、                   吡西替尼和乌帕替尼等，主要被批准用于治疗免疫和炎
          迁移和侵袭     [19―20] 。                                 症性疾病，如类风湿性关节炎、特应性皮炎、强直性脊柱
              JAK/STAT信号通路已被证实在多种重要的生理过                       炎、溃疡性结肠炎和新型冠状病毒肺炎等。由于上述第
          程中发挥积极作用。然而在病理情况下，该通路组成部                            一代 JAK2 抑制剂均为双重靶向甚至为泛 JAK 抑制剂，
          分突变或者异常激活亦参与免疫和炎症性疾病以及恶                             不可避免地给患者带来一定的副作用：在使用JAK抑制
          性肿瘤的发生发展过程          [21―22] 。研究发现，JAK1/3信号通         剂的患者中陆续报道发生机会性感染、静脉血栓形成和
          路参与炎症性疾病的发病，而 JAK1/2 信号通路参与包                        心血管不良事件等 。因此，针对 JAK2 靶点的高度选
                                                                              [30]
          括 骨 髓 增 殖 性 肿 瘤（myeloproliferative  neoplasm，       择性和特异性的第二代JAK2抑制剂被开发出来。
          MPNs）、白血病和淋巴瘤在内的多种血液系统恶性肿瘤                              但是，JAK2抑制剂在DLBCL中的作用研究更多停
                    [16]
          的发生发展 。既往研究报道，JAK2位点在30%～50%                        留在临床前研究阶段。体外研究表明，抑制 JAK2 表达
          的 HL 和部分 B 细胞淋巴瘤中发生扩增。此外，Gupta                      不仅能显著抑制淋巴瘤细胞株的增殖并促进其凋亡，还
            [23]
          等 发现，白介素-10（interleukin-10，IL-10）及其受体复              能在 JAK2 扩增的小鼠异种移植模型中有效削弱 JAK2/
          合物上调可激活 JAK2 信号通路，与低 IL-10 水平的                      STAT3 信号转导，从而抑制肿瘤生长并延长小鼠生存
                                                                [31]
          DLBCL患者相比，高IL-10水平的患者无事件生存期更                        期 。一项关于JAK/STAT3信号通路促进DLBCL细胞
          短，国际预后指数评分更高；此外，该研究还表明，JAK2                         扩散的研究发现，在 DLBCL 细胞发生播散转移的过程
          抑制剂能诱导DLBCL细胞凋亡。                                    中，细胞的基本特征发生了改变，而 JAK/STAT3 信号通
              在 DLBCL 中 ，JAK2 和 STAT3 呈 持 续 性 激 活 状           路通过协调不同的信号通路参与了DLBCL细胞的早期
            [24]
                                                                        [32]
          态 ，以ABC亚型尤为显著。JAK/STAT3信号通路的异                       迁移和进展 。这提示靶向 JAK/STAT3 信号通路可能
          常激活提示了潜在的治疗靶点，包括 JAK、STAT3 及 IL-                    成为抑制DLBCL扩散的有效策略。芦可替尼可通过下
                [25]
          10受体 。此外，既往研究报道，JAK2/STAT3信号通路                      调该通路有效抑制 DLBCL 的侵袭扩散 ，有望为晚期
                                                                                                [32]
          激活会诱导 DLBCL 细胞对 R-CHOP 方案产生耐药：一                     患者带来新的治疗选择。
          项探讨 BCL-2 和 IL-10 基因多态性对 DLBCL 患者治疗                     目前，关于JAK2抑制剂在DLBCL中的疗效与安全
          效果影响的研究指出，STAT3/BCL-2/IL-10 环参与介导                   性评估的临床试验也已逐步开展（表 1）。在一项多中
                                    [26]
          DLBCL 对 R-CHOP 的耐药性 ；还有研究显示，抑制                      心、Ⅱ期临床研究（NCT01431209）中，研究者对 47 例芦
          JAK2/STAT3 信号通路的激活可显著减弱 DLBCL 细胞                    可替尼治疗移植后R/R DLBCL患者的疗效与安全性展
                                                 [27]
          的干细胞样特性，并抑制其侵袭和迁移能力 。可见，                            开了评估。结果使用芦可替尼治疗半年后，仅有4例患
          JAK2/STAT3 信号通路在 DLBCL 的发病机制中发挥关                    者达到了完全缓解或部分缓解，总缓解率（overall re‐
          键作用，已经成为药物研发和治疗的潜在靶点。                               sponse rate，ORR）仅为 8.5%；纳入患者的中位总生存期

          2 JAK2抑制剂在DLBCL中的研究进展                              （overall survival，OS）为 5.9 个月，中位无进展生存期
              芦可替尼是一种获得美国 FDA 批准的第一代小分                       （progression-free survival，PFS）仅1.8个月。另一项正在
          子 JAK 抑制剂，最初被设计为 JAK2 抑制剂，获批用于                      开展的多中心、Ⅰ/Ⅱ期临床试验（NCT04856137）聚焦于


          · 684 ·    China Pharmacy  2026 Vol. 37  No. 5                               中国药房  2026年第37卷第5期
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