Page 143 - 《中国药房》2026年5期
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评估芦可替尼联合紫杉醇与利妥昔单抗方案治疗 R/R                          应在与BTKi联用后效果更为突出；RNA测序结果表明，
          DLBCL 患者的效果，其主要研究终点为肿瘤缓解率。                         抑制 CDK1 可下调磷酸化的 JAK2 和 STAT3 表达，提示

          目前该研究正处于患者招募阶段，尚未公布有效性结                            CDK1可能是JAK2/STAT3信号通路的上游信号调节分
                                                                   [37]
          果。尽管目前围绕芦可替尼治疗DLBCL的临床试验数                          子之一 。该研究为DLBCL的治疗提供了新的策略和
          量较少，且已完成的试验结果显示其治疗 R/R DLBCL                       思路。
          时的 ORR 相对有限，但这些发现仍为后续研究提供了                             直接靶向STAT3蛋白的拟肽抑制剂包括ISS 610NP
          宝贵的方向指引。                                           和 S3I-M2001，它们可与 STAT3 的 SH2 结构域相互作
          3 STAT3抑制剂在DLBCL中的研究进展                             用，干扰 STAT3 蛋白二聚体形成，发挥抑制肿瘤细胞增

              STAT3异常激活已被证明参与肿瘤的形成、进展和                       殖、迁移和侵袭的作用。G-四聚脱氧核苷酸系列化合物
          转移，阻断 STAT3 信号通路有望成为 DLBCL 的治疗靶                    能 结 合 STAT3 蛋 白 的 DNA 结 合 结 构 域 ，有 效 阻 断
            [33]
          点 。目前研究已开发出多种策略用于阻断 STAT3 信                        STAT3 与靶基因 DNA 的结合，从而抑制其转录激活效
          号通路：（1）通过靶向IL-6、JAK等上游信号分子间接抑                      应。在头颈部鳞状细胞癌小鼠模型中，这些化合物展现
          制 STAT3；（2）通过靶向 STAT3 N 端结构域、SH2 结构域               出了一定的治疗效果，可能在 DLBCL 中表现出类似的
          和 DNA 结合结构域阻断 STAT3 蛋白二聚体化，切断核                     抗肿瘤活性     [38―40] 。

          内转运信号，阻止靶基因转录；（3）抑制STAT3信使RNA                          上述早期的肽、拟肽和寡核苷酸等STAT3抑制剂因
         （messenger RNA，mRNA）翻译，降低STAT3总表达量并                 存在稳定性差、亲和力低、细胞通透性差、生物利用度
          诱导STAT3蛋白降解       [34―35] 。                        低、易引起宿主的免疫原性反应等问题，临床应用受到
              除了前述的JAK抑制剂，另一类能够通过阻断上游                        了限制。与这些抑制剂相比，非肽小分子抑制剂则具备
          蛋白间接抑制 STAT3 表达的药物是抗 IL-6 和 IL-6 受体                理化稳定性高、细胞通透性高和靶向特异性强等优
                                                               [41]
         （IL-6 receptor，IL-6R）单克隆抗体，代表性药物包括司妥                点 。其中，那布卡辛（BBI608）能以剂量依赖性的方式
          昔单抗和托珠单抗。司妥昔单抗可通过特异性结合IL-                          抑制 DLBCL 细胞的增殖、降低其活力，在 DLBCL 异种
          6，阻止 IL-6 与 IL-6R 结合，阻断 IL-6/STAT3 信号转导。           移植小鼠模型中被证实可抑制肿瘤生长，且无明显毒
          目前对于司妥昔单抗的研究仅停留在Ⅰ/Ⅱ期临床试验，                          性。此外，其与多柔比星在体外和体内均显示出显著的
                                                                                                          [42]
          但其严重不良事件可能对进一步的临床应用产生限                             协同作用，并能在一定程度上降低多柔比星的毒性 。
            [34]
          制 。托珠单抗最早被获批用于治疗类风湿性关节炎，                           除了那布卡辛，开放标签Ⅰ期临床研究（NCT01711034）
          但有研究报道，该药可提高肿瘤细胞对放射治疗的敏感                           结果显示，OPB-111077 在晚期实体肿瘤和淋巴瘤患者
          性 。本团队的最新研究成果表明，抑制细胞周期蛋白                           中具有良好的耐受性，其中，有 1 例 DLBCL患者观察到
            [36]
          依赖性激酶 1（cyclin-dependent kinase 1，CDK1）/JAK2/      了持久的部分缓解，7例不同肿瘤类型的受试者在至少8
          STAT3 信号通路可以抑制 DLBCL 细胞增殖，并提高                      个治疗周期中表现出疾病稳定，研究结果支持 OPB-
          DLBCL细胞对布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（Bruton’s tyro‐                 111077 在晚期癌症患者中具有良好的耐受性，并且在
          sine kinase inhibitors，BTKi）的敏感性。研究在 DLBCL         DLBCL 中展现出潜在的治疗效果 。另一项多中心的
                                                                                           [43]
          细胞系中证实，CDK1抑制剂RO-3306可抑制细胞增殖、                      Ⅰ期剂量递增临床试验旨在评估OPB-111077联合苯达

          诱导细胞凋亡；体内研究发现，在小鼠皮下移植瘤模型                           莫司汀与利妥昔单抗用于R/R DLBCL患者的剂量限制
          中，RO-3306 可显著抑制肿瘤生长，并且上述抗肿瘤效                       性毒性阈值，并全面评估其安全性特征和患者耐受性，
                                     表1 JAK2/STAT3抑制剂治疗DLBCL的临床试验
          临床试验号        国家       年份   JAK2/STAT3抑制剂  联用药物    分期   样本量   状态   主要研究终点
          NCT01431209  美国       2011   芦可替尼          /       Ⅱ    71   完成   ORR为8.5%、OS为5.9个月（3.3～14.3个月）、PFS为1.8个月（1.1～1.8个月）
          NCT04856137  中国       2021   芦可替尼      利妥昔单抗、紫杉醇  Ⅰ/Ⅱ    74 ＊  尚未招募 肿瘤缓解率
          NCT04049825  日本       2019  OPB-111077  苯达莫司汀、利妥昔单抗  Ⅰ    36 ＊  尚未招募 剂量限制性毒性、不良事件发生率
          NCT01711034  美国       2012  OPB-111077     /       Ⅰ    145    完成  安全性和耐受性
          NCT03527147  美国       2018   AZD9150     阿可替尼      Ⅰ    30   完成   不良事件发生率
          NCT02549651  美国、法国、以色列、英国  2016  AZD9150  度伐利尤单抗   Ⅰ    32   完成   剂量限制性毒性、不良事件发生率
          NCT01563302  美国       2012   AZD9150       /      Ⅰ/Ⅱ   64   完成   最大耐受剂量
             注：以上数据获取自ClinicalTrials数据库（https：//clinicaltrials.gov/）；“/”指无联用药物；“＊”指预计招募人数。


          中国药房  2026年第37卷第5期                                                 China Pharmacy  2026 Vol. 37  No. 5    · 685 ·
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