Page 144 - 《中国药房》2026年5期
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该研究正在招募中，研究结果将为后续Ⅱ/Ⅲ期临床试验                           STAT3降解活性，并且在DLBCL细胞SU-DHL-1中表现
          的剂量选择和给药方案优化提供关键数据支持。                               出与SD-36同等的抗增殖活性           [48―49] 。与现有靶向STAT3

              新一代的化学反义寡核苷酸可通过与单链RNA序                          的小分子抑制剂相比，STAT3 PROTACs 具有更高的靶
          列互补的方式结合，选择性抑制 STAT3 mRNA 翻译，从                      点选择性和更小的副反应，为靶向 JAK2/STAT3 信号通
          而下调 STAT3 的表达。在一项关于评估 STAT3 反义寡                     路治疗DLBCL提供了新的候选药物选择。
          核苷酸 AZD9150 在 NHL 患者中的有效性的Ⅰb 期临床                    4 结语
          试验（NCT01563302）中，30 例 R/R NHL（DLBCL27 例）                JAK2/STAT3信号通路在细胞外刺激信号向核内传
          患者分别在第 1、3、5 天接受 2 或 3 mg/kg 的初始负荷剂                 递过程中发挥关键作用，其活性受到上游细胞因子和生
          量干预，随后每周给药，研究随访至患者无法耐受或病                            长因子等复杂网络的精密调控，通过级联激酶反应介导
          情进展。结果，在两种负荷剂量下，AZD9150 均表现出                        下游多种关键的生理过程。既往研究表明，JAK/STAT

          良好的安全性和耐受性，在所有DLBCL患者中，均观察                          信号通路的异常激活参与了DLBCL的发病过程，JAK2
          到缓解效果；常见的不良事件包括转氨酶升高、疲劳和                            和 STAT3 抑制剂的开发，为 DLBCL 患者提供了全新的
                    [44]
          血小板减少 。可见，AZD9150在既往接受过全身治疗                         治疗方向和选择；同时，新型药物递送系统的开发显著
          的 DLBCL 患者中具有良好的耐受性和有效性，为此类                         提升了化合物的稳定性、生物利用度与靶向能力，为推
          患者提供了新的选择和希望。后续开展的两项临床试                             进其临床转化提供了支持；此外，以JAK2和STAT3抑制
          验进一步探索了AZD9150的联合用药策略：其中一项研                         剂为基础的联合治疗策略（如与B细胞受体信号通路抑
          究评估了 AZD9150 与 BTKi 阿可替尼联用的安全性及                     制剂、免疫调节剂或其他靶向药物等的联合）可能表现
                                [45]
          耐 受 性（NCT03527147） ；另 一 项 研 究 则 聚 焦 于               出协同效应，为后续的临床试验设计提供了新的方向。
          AZD9150 与程序性死亡配体-1 拮抗剂度伐利尤单抗联                       综上所述，靶向JAK2/STAT3信号通路的联合治疗策略，
                                                [46]
          合方案（NCT02549651）的安全性和耐受性 。上述临                       不仅在理论机制上具有合理性，也获得了积极的临床前
          床研究结果支持以 AZD9150 为基础的联合治疗策略在                        证据支持，有望为特定亚型的 DLBCL 患者提供新的治
          R/R DLBCL 中是安全且可耐受的，这为 AZD9150 在                    疗选择。目前，JAK2和STAT3抑制剂在DLBCL中的临
          DLBCL 中的联合治疗提供了重要的早期安全性数据。                          床应用仍处于早期阶段，其疗效与安全性尚需更多前瞻
          此外，针对当前 STAT3 抑制剂存在的抗肿瘤作用弱、选                        性临床试验加以验证，同时需完善基于遗传分型与生物
          择性差和毒副作用强等问题，一些学者开始开发基于纳                            标志物的患者筛选策略，优化递送系统与联合用药方
                          [34]
          米材料的给药系统 ，以克服这些障碍。这种给药系统                            案，以期提升临床疗效。
          具备肿瘤靶向性，能够降低药物对正常组织的细胞毒                             参考文献
          性，且具有高效载药能力，可作为多种药物的载体；同                            [ 1 ]  ALI ALMASMOUM H. Molecular complexity of diffuse

          时，能防止负载的药物在血液循环过程中被清除。这些                                 large B-cell lymphoma：a molecular perspective and thera‐
          优点极大地提升了STAT3抑制剂在肿瘤治疗中的效果。                               peutic implications[J]. J Appl Genet，2024，65（1）：57-72.
              靶向蛋白质降解技术旨在重新编程泛素-蛋白酶体                          [ 2 ]  DAWIEC P，LESZCZENKO P，NOWAKOWSKA A M，
                                                                   et al. Automatic subtyping of diffuse large B-cell lympho‐
          系统，使其靶标特异性发生改变，从而诱导治疗相关蛋
                                                                   mas （DLBCL）：Raman-based genetic and metabolic clas‐
          白的选择性泛素化与降解。蛋白降解靶向嵌合体（pro‐
                                                                   sification[J]. Spectrochim Acta A Mol Biomol Spectrosc，
          teolysis targeting chimeras，PROTACs）是该领域的经典
                                                                   2024，309：123795.
          技术模式之一，可通过诱导或增强 E3 泛素连接酶与靶
                                                              [ 3 ]  HILTON  L  K，SCOTT  D  W，MORIN  R  D.  Biological
          蛋白间的相互作用，促进泛素分子转移并最终引发靶蛋
                                                                   heterogeneity in diffuse large B-cell lymphoma[J]. Semin
                [47]
          白降解 。目前已报道的两种新型 STAT3 靶向降解剂
                                                                   Hematol，2023，60（5）：267-276.
          为 SD-36 和 SD-91。其中，SD-36 在体外实验中被证实                  [ 4 ]  BOCK A M，EPPERLA N. Therapeutic landscape of pri‐
          对DLBCL细胞有显著的抗增殖活性，并在DLBCL异种                              mary  refractory  and  relapsed  diffuse  large  B-cell  lym‐
          移植模型中观察到肿瘤完全消退，取得了显著的抗肿瘤                                 phoma：recent advances and emerging therapies[J]. J He‐
          疗效，且未观察到体重减轻或其他毒性迹象；SD-91具有                              matol Oncol，2025，18（1）：68.
          更优异的化学和代谢稳定性，显示出比SD-36更有效的                          [ 5 ]  KLENER  P，KLANOVA  M.  Drug  resistance  in  non-


          · 686 ·    China Pharmacy  2026 Vol. 37  No. 5                               中国药房  2026年第37卷第5期
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